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《药物靶点发现与确证》强调了一系列实用方法和案例研究，揭示了这些方法如何支持药物研发中靶点发现和确证研究。? 提供了识别和确证靶点的指南，药物靶点是药物研发中的关键。? 提供从不断增加的方法中选择适当方法所需的信息。? 丰富的研发案例。
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| 內容簡介： |
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《药物靶点发现与确证》详尽介绍了药物靶点的发现与确证，通过化学、生物和计算方法等方面相关技术的详细介绍和成功研发实例的展示，清晰阐述了如何克服药物的开发中的技术障碍，顺利发现可进入临床试验的新药靶点。本书还重点介绍了化学蛋白质组学、基于活性的蛋白质图谱、通路图谱、全基因组关联研究、高含量表型图谱和遗传操作等先进技术。《药物靶点发现与确证》深入浅出，有理论、有方法、有案例，可为药学研发领域的科研工作者和院校师生提供全面而有价值的指导。
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| 目錄：
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第1章 评估新药靶点的化学策略 001
1.1 引言 001
1.2 化学基因组化合物和化学探针的使用和研究案例 004
1.2.1 化学基因组学库 005
1.2.2 无活性对照 006
1.2.3 生物靶点组的使用和分析 007
1.3 化学探针的开发 008
1.3.1 从BIX01294至EPZ035544：G9a/GLP抑制剂的开发和优化/ 008
1.3.2 BRD9抑制剂的开发 010
1.4 基于患者来源细胞的化合物靶点评估 012
1.4.1 基于化合物的靶点评估 012
1.4.2 患者来源的细胞测试 013
1.4.3 靶点评估的方法 013
1.4.4 案例：炎性肠病组织平台 014
1.5 总结与展望 015
参考文献 016
第2章 基于亲和力的化学蛋白质组学靶点识别 021
2.1 引言 021
2.2 分子表型作用机制的阐明 023
2.3 蛋白质检测读出的定量高分辨率质谱法 024
2.4 基于裂解物亲和性的化学蛋白质组学 027
2.4.1 亲和探针的设计 027
2.4.2 常规实验的下拉工作流程 028
2.4.3 限制 033
2.5 基于细胞内光亲和力的化学蛋白质组学 034
2.5.1 PAL探针的设计 034
2.5.2 常规实验工作流程 035
2.5.3 限制 035
2.6 靶点确证和作用方式 035
2.7 总结 038
参考文献 039
第3章 化学蛋白质组学技术 045
3.1 引言 045
3.2 基于活性的探针和基于亲和力的探针设计 046
3.2.1 活性部分（反应基团） 046
3.2.2 报告标签 049
3.2.3 连接臂 049
3.2.4 生物正交化学 050
3.3 化学蛋白质组学工作流程 052
3.3.1 质谱定量蛋白质组学 053
3.4 ABPP应用及案例研究 056
3.4.1 案例研究1：基于活性的蛋白质分析是一种嗜极古菌中酶鉴定和筛选的强大方法 057
3.4.2 案例研究2：脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的临床试验失败 060
3.4.3 案例研究3：小分子抑制剂的靶点识别 062
3.4.4 案例研究4：光亲和标记辅助的基于片段的配体发现 065
3.4.5 案例研究5：基于猝灭荧光活性的探针（qABP）设计及其在蛋白质定位中的应用 070
3.5 总结 071
参考文献 073
第4章 激酶微球：一种用于激酶抑制剂选择性表征和靶点发现的化学蛋白质组学方法 087
4.1 化学蛋白质组学在激酶抑制剂靶点解析中的应用 087
4.1.1 小分子激酶抑制剂的多靶点效应 087
4.1.2 激酶抑制剂的化学蛋白质组学分析 090
4.1.3 化学蛋白质组学实验开发的技巧和建议 092
4.2 Kinobeads的详细实验方案 094
4.2.1 细胞或组织裂解液 095
4.2.2 亲和基质 095
4.2.3 Kinobeads竞争性实验 098
4.2.4 质谱检测 099
4.2.5 多肽及蛋白质的鉴定与定量 099
4.2.6 数据分析 099
4.3 Kinobeads的应用案例 100
4.3.1 Kinobeads靶点覆盖面的扩展 100
4.3.2 小分子激酶抑制剂的靶点解析 103
4.3.3 抑制剂多靶点效应的机遇：药物再定位 105
4.3.4 化学蛋白质组学导向的药物化学 106
4.4 Kinobeads、抑制剂和药物发现：路在何方？ 108
4.4.1 什么是好的药物？ 108
4.4.2 如何在未来发现新药？ 108
4.4.3 化学蛋白质组学导向的药物发现的阴阳机制 109
参考文献 109
第5章 用于靶点发现和确证的非标记技术 115
5.1 引言 115
5.2 CETSA技术的研究 116
5.3 细胞热转移分析的设计 119
5.3.1 经典的细胞热转移分析 119
5.3.2 细胞热转移分析的高通量筛选 121
5.3.3 细胞热转移分析的质谱分析 123
5.4 靶点发现 124
5.4.1 活性苗头化合物的生成 124
5.4.2 工具生成（用于识别工具化合物的小型筛选） 125
5.4.3 范围内外和困难的靶点 125
5.4.4 聚焦或迭代库的筛选 126
5.4.5 片段库筛选 126
5.4.6 苗头化合物的确认 126
5.4.7 基于表型苗头化合物去卷积化的靶点发现 127
5.5 靶点确证 129
5.5.1 结合模式 129
5.5.2 选择性、特异性和安全性 129
5.5.3 从实验到临床（基于动物实验） 130
5.6 总结 131
参考文献 132
第6章 支持高效药物靶点选择和分层医学的逆向翻译 135
6.1 引言 135
6.2 药物发现中的遗传学 135
6.3 靶点发现的遗传学策略 138
6.3.1 全基因组关联分析研究 138
6.3.2 罕见病遗传学 140
6.3.3 体细胞突变 142
6.3.4 分析方法 142
6.4 功能确证 144
6.4.1 假定突变的优先级 144
6.4.2 确定突变的功能结果 144
6.4.3 可成药性：从基因确证到可药用靶点 148
6.5 前瞻性展望 149
6.5.1 疾病的分子分类学 149
6.5.2 精准医疗 149
6.5.3 数据整合 150
6.6 总结 150
参考文献 151
第7章 基于人体细胞模型系统的靶点生物学和药物作用机制 155
7.1 引言 155
7.2 人体细胞模型开发的研究进展 157
7.2.1 第二代测序 158
7.2.2 CRISPR基因组编辑 159
7.2.3 诱导多能干细胞生物学 159
7.2.4 3D细胞和类器官模型 160
7.2.5 微流控和器官芯片设备 162
7.2.6 活体成像 162
7.2.7 高内涵成像 165
7.3 靶点生物学和药物作用机制的多参数高内涵表型鉴定 165
7.3.1 功能基因组学中的高内涵细胞成像 167
7.3.2 多参数高内涵成像与化学信息学的结合 167
7.3.3 多参数高内涵分析指导化学设计和靶点选择性 169
7.4 用于表型筛选和作用机制测试的靶点注释化合物库 170
7.5 跨越新模型系统的定量通路分析 170
7.5.1 基因转录水平上的通路分析 171
7.5.2 跨剂量反应和时间序列研究的动态翻译后通路分析 172
7.6 总结 174
参考文献 175
第8章 靶点确证中的细胞生物学方法 183
8.1 引言 183
8.2 生物标志物 183
8.2.1 直接靶点参与生物标志物 183
8.2.2 间接靶点参与生物标志物和通路生物标志物 185
8.2.3 响应生物标志物 185
8.2.4 生物标志物间的相关性 186
8.3 靶点调控引起细胞响应的直接证据 190
8.4 通过突变赋予对现有药物敏感性的方式得到靶点调控导致细胞反应的直接证据 190
8.4.1 “碰撞-孔洞”方法获得敏感性小分子抑制剂 190
8.4.2 诱导蛋白质靶点降解的化学基因组学方法 191
8.5 耐药性突变 196
参考文献 198
第9章 靶点识别和确证的遗传操作与调节 203
9.1 引言 203
9.2 主要遗传操作技术的发展概况 204
9.2.1 RNAi、ZFN和 TALEN 204
9.2.2 规律成簇间隔短回文重复序列 206
9.3 设计和阐释CRISPR实验的注意事项 207
9.3.1 CRISPR/Cas技术进行遗传操作的方法学思考 207
9.3.2 细胞模型的选择：生物学和基因组学方面 208
9.3.3 gRNA设计 210
9.3.4 CRISPR/Cas技术的成功应用 215
9.4 CRISPR/Cas 技术的进一步发展促进了遗传扰动的其他模式/ 219
9.4.1 CRISPRi 219
9.4.2 CRISPRa 219
9.4.3 基础编辑 219
9.5 CRISPR/Cas技术在靶点识别和确证中的应用 220
9.5.1 用于早期靶点确证的CRISPR/Cas技术 220
9.5.2 CRISPR筛选及其靶点识别 220
9.5.3 CRISPR筛选：一般原则和注意事项 221
9.5.4 CRISPR筛选应用范围的靶点识别示例 223
9.6 CRISPR基因组编辑在免疫学研究中的应用 225
9.7 总结 226
参考文献 227
第10章 靶点推断的计算方法 241
10.1 引言 241
10.2 用于靶点识别的数据注释 242
10.3 靶点识别的计算方法 243
10.3.1 靶点推断的2D相似性方法 246
10.3.2 靶点推断的3D相似性方法 250
10.3.3 基于片段的方法 251
10.3.4 QSAR模型与机器学习 253
10.3.5 实验衍生的分子描述符 257
10.3.6 基于结构的筛选 258
10.3.7 蛋白质-蛋白质和配体-靶点网络 261
10.4 实际考量 262
10.5 总结 265
参考文献 266
第11章 生物信息学方法在作用机制理解中的应用 281
11.1 引言：生物信息学介绍 281
11.1.1 相关定义：作用机制与作用模式 281
11.1.2 MoA和靶点预测在药物发现过程中的重要性 282
11.1.3 MoA与靶点预测中的不同层次信息 283
11.2 转录组学数据和数据库 284
11.2.1 转录过程的生物学背景 284
11.2.2 基因表达关联性图谱数据库 284
11.2.3 基于集成网络的细胞特征文库LINCS 287
11.3 通路数据和数据库 293
11.3.1 什么是通路？ 293
11.3.2 通路分析过程 295
11.3.3 MoA理解中的通路 297
11.3.4 基因表达和通路数据的结合 298
11.4 基于图像的数据 300
11.4.1 图像数据及其提取 300
11.4.2 基于图像的数据在靶点预测和更好理解MoA中的应用 301
11.5 总结 306
致谢 306
参考文献 307
索引 313
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中文版前言
药物基本上都需要通过与体内生物靶点的相互作用才能发挥疗效，而药物的疗效和安全性在很大程度上取决于其作用靶点的“质量”。在新药研发技术日新月异和蓬勃发展的今天，仍然有很多人类无法战胜的疾病，究其根本，还是由于没有发现合适的药物靶点。
正所谓“好的开始是成功的一半”，第一步至关重要。药物靶点的发现，就是新药研发的“第一步”，是新药研发的出发点，也是新药研发成功与否关键中的关键。寻找药物作用的新靶点，已成为当今新药研发激烈竞争的焦点。而发现药物新靶点的能力和水平，是创新药物研发实力的根本体现。只有发现并确证了全新的药物靶点，才能开发出原始创新的first-in-class药物，否则只能追随他人的步伐，止步于me-too和me-better药物，实现fast-follow更是凤毛麟角。
新药研发之所以难，是因为每一环节看似简单可行却总是困难重重，看似有理有据却总是状况百出，看似计划之中却总是意料之外，看似尽在掌握却总是事与愿违。新药研发难，发现一个可成药的药物靶点更是难上加难。药物靶点的发现与确证是一项综合性的挑战，涉及生物化学、化学生物学、分子生物学、结构生物学、药物化学、药理学、系统生物学、生物信息学等多个学科。具体而言，生物化学、化学生物学、分子生物学和结构生物学主要负责研究药物与靶点间的相互作用机制，药物化学负责设计和合成潜在的活性分子，药理学负责评估活性分子的生物活性和毒副作用，而系统生物学和生物信息学则负责分析和模拟复杂的药物靶点网络。只有通过众多学科研发团队的共同努力，才可能有效地发现和确证潜在的药物靶点，走好药物研发的第一步。
为了让更多的新药研发人员了解和熟悉药物靶点发现与确证的策略方法和最新技术，我组织了多位青年学者，翻译出版了这一领域的经典专著—《药物靶点发现与确证》（Target Discovery and Validation）。本书原著作者均为制药行业和学术界药物发现领域的知名专家学者，他们根据其自身多年的研究经验，生动形象地介绍了如何高效开展药物靶点的发现研究。相信本书的出版一定会使相关领域的研究人员有所裨益。需要注意的是，药物靶点的发现与确证十分复杂，为了能更好地掌握相关技术，还需要读者仔细阅读相关技术方法所涉及的参考文献。
除我本人担任主译外，本书的译者还包括王鹏（中国药科大学）、郭子立（浙江树人学院）、章映茜（杭州师范大学）、马朝（山东大学）、周建良（杭州师范大学）、林园园（杭州师范大学）和蒋筱莹（杭州师范大学）多位老师。衷心感谢各位老师的努力和付出。此外，在翻译中文版的过程中，我们还修正了原著中的错误，与原著作者沟通完善了部分内容，并替换了原著中不够清晰的图片。
感谢谢恬教授担任译著主审并为本书顺利出版给予了帮助。
感谢化学工业出版社编辑团队的辛勤付出，以及对本书成功出版的支持和帮助。
尽管主译、主审和各位译者尽了自己最大的努力，但难免有疏漏和不当之处，敬请各位读者指正。
白仁仁
renrenbai@126.com
2024年6月 于杭州
原著前言
影响人体健康的疾病种类繁多。而对于受生活方式或年龄影响的疾病，其发病率在全球范围内正呈上升趋势。尽管有多种药物和疗法可供患者选择，但仍有大量未能得到满足的临床需求，众多患者正在急切盼望新药的出现，以改善他们及家人的生活。大量研究人员致力于推动科学发展、开发新技术、发现未知物质、创造新疗法，为社会和人们的生活带来巨大的积极影响。
遗憾的是，新药研发困难重重，且成功率极低。临床试验中的高失败率及与之相关的高成本，是药物研发面临的一个艰巨问题。在被选定为候选药物并经过Ⅰ期临床试验的分子中，只有10%能成功通过后续阶段的临床开发，获得监管部门的批准，并最终应用于患者[1]。如果我们能改进药物发现的进程并提高成功率，将对患者乃至整个社会的带来重要影响。
临床试验面临的主要挑战和失败的主要原因已被广泛介绍，其中最常见的原因是候选药物缺乏疗效，或与当前标准疗法相比缺乏差异化[2， 3]。这通常是由于药物发现临床前阶段的靶点确证不足所造成的。除此之外，我们面临的主要瓶颈是新兴生物学领域总体上缺乏经过确证的靶点，以及如何发现与人体疾病相关的全新生物靶点和通路。然而，科学技术正在飞速发展，为药物研发和临床医学领域的研究人员提供了大量机会，有助于他们发现与人体疾病相关的全新靶点。此外，新兴技术还提供了必要的工具，可更有效地确证相关靶点，并在药物发现的早期阶段了解分子的作用机制。利用相关工具将确保我们能够把精力和资源集中在最有可能成功的靶点和作用机理之上，为迫切需要治疗的患者提供最有效的药物。
药物发现是一项真正的多学科工作。来自科学、信息学和工程学不同背景和领域的专家走到一起，相互协作，利用各自具备的知识和能力来找到问题的最佳解决方案。其中药物化学家与化学生物学、生物信息学、化学、生物学和数据科学相关的研究人员及临床医生、其他学科的专家一样，发挥了关键作用。我们需要继续团结起来，共同努力，发展新思路，推动创新，将新科学和新发现转化为新药物。制药公司、生物技术公司和学术界需要继续紧密合作，共同解决关键问题，继续向前迈进。好的思路可能来自世界的任何地方，而共同努力将加快有效靶点的发现速度，并利用我们目前掌握的各种疗法进行有效的治疗。蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）等新模式的发现，聚类规律性间隔短回文重复序列（CRISPR）/Cas9 和各种小分子到大分子偶联药物等新模式的开发，以及DNA编码文库、低温电子显微镜（cryo-EM）、膜结合蛋白X射线晶体学等拓展化学空间新筛选技术的出现，将有助于我们深入理解需要调控的蛋白质和复合物，从而进一步增强我们应对挑战性靶点并了解其作用机制的能力。总之，这为我们提供了前所未有的机遇，向我们的药物发现工作注入了无限激情。
本书由来自学术界和工业界的专家携手撰写，重点介绍了不断发展的一系列技术和方法。相关技术和方法具有很强的实用性和影响力，有助于我们发现和确证全新的生物靶点。编写本书的目的不是提供详尽无遗的资料，而是重点介绍各种策略，并展示新技术对靶点发现和确证研究的影响，以及这些方法如何支持药物发现研究人员有效开展靶点发现和确证研究。本书还介绍了常用技术和新兴技术，展示了相关方法的最新应用实例。各章节划分为基于化学的方法、基于生物学的方法和基于信息学的方法，以突出可用技术的范围及相关研究的多学科性。所介绍的每种方法都具有互补性，对靶点发现和确证具有至关重要的影响。
在此感谢所有作者抽出宝贵时间与我们分享他们的知识和经验，帮助我们加深对重要方法的理解，以有效地应用相关方法来提高靶点发现和确证的成功率。
药物发现是一项具有挑战性、以创新为动力的复杂工作。在此过程中，提高发现和确证人体疾病靶点的效率，无疑将大幅提高新药研发的成功率。
Alleyn T. Plowright
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