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| 編輯推薦： |
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肺癌是发病率和死亡率增长快，对人群健康和生命威胁的恶性肿瘤之一。SITC年会是的专业致力于通过推进癌症免疫治疗科学与应用来改善癌症患者预后的非营利组织。
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| 內容簡介： |
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医学是一门日新月异的科学。研究和临床经验不断扩大我们的知识，尤其是我们对适当治疗和药物治疗的了解。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。缺乏靶向突变的非小细胞肺癌患者选择化疗，基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要一线治疗方案，但只有罕见的持久反应。SITC年会是世界上专注于癌症免疫治疗的国际盛会，每年都会举办，2018年第33届癌症免疫治疗学会年会（SITC）在美国华盛顿召开，同年，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC） 制订和发布了《SITC 免疫检查点抑制剂相关毒性管理专家共识》。
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| 關於作者： |
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张力，北京协和医院呼吸内科主任医师，北京协和医科大学教授、博士研究生导师、知名教授。近30年在呼吸与重症病医学科牵头完成了国产新药研发项目5项，作为北京协和医院主要研究者50余项，目前正在率领这一支朝气蓬勃的团队，目前同期开展临床药理项目15项，科研9项。发表论文百余篇和通讯50余篇，SCI 30余篇，累计积分100余分。成为中国新药研发领域的中青年优秀医生，为祖国医学、医药和公共卫生事业做出了较大贡献。
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| 目錄：
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部分
第1章CTLA4药物概述: 伊匹单抗和曲美珠单抗3
第2章PD1和PDL1抑制剂概述19
第3章免疫检查点抑制剂的适应证和毒性41
第二部分
第4章免疫相关毒性的一般原则55
第5章皮肤毒性: 皮疹、黏膜刺激和瘙痒65
第6章肌肉骨骼和风湿疾病性毒性77
第7章免疫相关的胃肠道毒性95
第8章免疫检查点抑制剂相关的肺毒性105
第9章与ICI治疗相关的免疫性内分泌疾病123
第10章神经系统不良事件和神经系统并发症139
第11章免疫检查点抑制剂相关的心血管毒性165
第12章免疫检查点抑制剂相关肾脏毒性177
第13章免疫介导的血液学毒性193
第14章免疫失调所致眼毒性209
第15章免疫检查点抑制剂在特殊人群应用的安全性和管理219
第16章免疫检查点抑制剂治疗中的癌症相关性疲劳231
第17章癌症新疗法的经济学考虑243
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| 內容試閱：
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肿瘤免疫学和癌症免疫治疗学会简介
随着免疫疗法的适应证不断扩展，获益人群与日俱增。与标准细胞毒性治疗不同，免疫治疗通过宿主免疫系统间接消除癌细胞［1］。免疫疗法可诱导记忆细胞活化，从而对肿瘤患者（包括存在广泛转移的晚期肿瘤患者）产生持久的免疫应答，并终延长患者总生存，部分患者长期生存［2］。免疫治疗在辅助和新辅助治疗中的应用正在临床探索中，目前仅在黑素瘤中显示初步疗效。然而，真正令人兴奋的是，免疫疗法现已在越来越多的实体和血液恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性，这表明免疫疗法对许多癌症患者的广泛适用性。尽管在过去十年中取得了重大进展，但并非所有患者都对免疫治疗产生反应，现有证据表明可能出现治疗耐药性［3］。此外，肿瘤免疫治疗可能造成免疫相关不良反应，亟需快速识别和干预。尽管毒性可能很严重，但早期及时治疗则对患者的器官功能和生活质量有一定影响。免疫疗法可延长患者的生命周期，其不良反应的管理也变得越来越重要。因此，临床医生和所有其他医疗服务者必须熟悉新出现的治疗指征，了解临床治疗指南，并了解如何识别和管理副作用，以确保为接受免疫治疗的癌症患者带来利益。
本书的目的是为执业医师和其他相关医疗服务者提供及时且权威的免疫治疗相关不良事件管理的信息和建议，以及来自学术界、行业、政府等组成的专家委员会的宝贵经验。2018年初癌症免疫治疗学会（SITC）联合美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国食品药品管理局（FDA）的代表，美国国家癌症研究所（NCI）和其他利益相关者组织和个人。召开了多学科研讨会，该研讨会还邀请了各个学科的专科医师就免疫介导的毒性和患者管理填补了专家意见，从而形成了该领域的共识。我们将在引言中对SITC进行简要说明，并着重介绍该学会。
在过去的40年，该学会一直聚集人们在一起推动免疫治疗，并且是指导该领域前进的主要资源。该学会的活动在诸多方面展现了癌症免疫治疗领域发展所面临的挑战和取得的成功。
发展初期
几个世纪以来，人们已经认识到利用免疫系统治疗人类疾病。18世纪末的研究表明，既往接触某种传染病（或其近亲）可能预防相同的疾病（免疫记忆的概念）。将这一重要观察运用于临床实践，建立了免疫学的功臣是英国医师和流行病学家爱德华·詹纳（Edward Jenner）［4］。18世纪末，詹纳（Jenner）开发了牛痘病毒免疫技术，作为预防天花的有效方法。1984年终完成灭除天花的工作，证实了免疫治疗的真正潜力。詹纳的工作还奠定了免疫系统在传染病的发病机理和治疗中的作用。实际上，随着显微镜的出现，在19世纪的大部分时间里，人们都在对传染性病原体及在外周血中发现的细胞进行分类，这将被确定为免疫系统的一部分。尽管疫苗接种预防传染病的成功是免疫学的一项重大成功，但有关免疫学的分子和细胞机制在20世纪初还是个未知之数。
纽约内科医生兼外科医生威廉·科利（William Coley）通常被认为是首次使用免疫系统治疗癌症的医生，20世纪初，威廉·科利医生发表了一系列的研究成果来阐述免疫疗法［4］。科利（Coley）在等待手术治疗的几名患者中观察到自发性肿瘤消退，并指出消退之前肿瘤周围通常发生局部感染和蜂窝组织炎。他提出了肿瘤排斥是由细菌感染引起的概念，并在他剩余的大部分职业生涯中都试图提取细菌毒素，即所谓的“科利毒素”，他认为这些是导致抗肿瘤免疫的分子因素。由于其他微生物学家开始弄清细菌毒素与临床发病机制之间的关系，这在当时是一个研究的热点。20世纪初期，还报道了在流行性感冒和其他先前病毒性疾病患者中偶发癌症的消退，这表明抗病毒免疫与癌症生长之间存在关联［5］。尽管如此，因免疫排斥是器官移植的主要障碍，故免疫学界开始重点研究如何抑制同种异体器官移植的免疫排斥。
SITC的免疫疗法毒性管理指南前言1960年，伯奈特（Burnet）和梅达沃（Medawar）被授予诺贝尔奖，表彰他们发现人体免疫系统是如何通过区分“自身”抗原和“异己”抗原而阻止机体正常免疫应答的现象——免疫耐受［5］。这一突破解释了为什么微生物病原体可以被哺乳动物的免疫系统识别，因为它们主要来源于“异己”蛋白质或抗原。但是，它没有解释同种异体移植排斥反应或已发生的肿瘤自发消退。为了更好地了解细胞表面受体如何在体细胞和免疫细胞之间相互作用从而调节免疫应答，获得了对免疫系统的进一步了解。主要组织相容性复合体的发现，用于传达体细胞蛋白自己或异己的状态，提供了与体内细胞进行免疫通信的分子机制，并解释了当存在主要组织相容性复合物（MHC）不匹配时，移植排斥是如何发生的［6］。对细胞表面受体相互作用如何介导免疫稳态的进一步研究使贝纳塞拉夫，道塞特和斯内尔获得了1980年诺贝尔奖。那时，肿瘤排斥仍然是一个难题。许多早期免疫疗法的尝试均未成功，转移性癌症的治疗已被细胞毒性化学疗法和放射疗法所取代。但是，小鼠模型确实支持了免疫疗法的潜力，对小鼠肿瘤模型的仔细研究集中于T细胞在介导肿瘤排斥中的作用［7］。与此同时，癌症基因组学也在迅速发展，肿瘤免疫学领域的领导者开始讨论如何保持对免疫疗法的兴趣并持续推动在该领域进行基础和临床研究。
1980年代初提出的解决方案是创建生物治疗协会（SBT），该协会于1985年正式成立，是一个非营利的专业医学协会，拥有六个创始委员会成员（表1）。该组织成立之初，由杰出的医师和科学家小组的加入（表2），强有力地增加了其科学严谨性和信誉。2002年该学会更名为国际癌症生物治疗学会（iSBTc），以反映该组织的国际性和以癌症为研究重点。 2010年，该名称再次更名为癌症免疫治疗协会（SITC），为了更好地反映通过癌症免疫疗法改善患者预后的使命。表1SITC创始委员会成员理查德·斯莫利(Richard V. Snalley)，医学博士
约翰·维斯南特(John Whisnant)，医学博士
欧内斯特·波登(Ernest C. Borden)，医学博士
罗伯特·巴斯(Robert Bast)，医学博士
约翰·拉斯洛(John Laszlo)，医学博士
以赛亚·菲德勒(Isaiah Fidler)，DVM，医学博士表2SITC创始委员会成员 保罗·艾布拉姆斯（Paul Abrams），医学博士
罗伯特·巴斯（Robert Bast），医学博士
大卫·伯德（David Berd），医学博士
欧内斯特·博登（Ernest Borden），医学博士
罗伯特·迪尔曼（Robert Dillman），医学博士
迈赫迈特·费尔（Mehmet Fer），医学博士
艾赛尔·J.菲德勒（Isaiah “Josh” Fidler），理学博士，兽医学博士
罗伯特·奥尔德汉姆（Robert Oldham），医学博士
肯尼思·福恩（Kenneth Foon），医学博士
艾伦·戈德斯坦（Allan Goldstein），理学博士
大卫·戈登（David Gordon），医学博士
托马斯·格里芬（Thomas Griffin），医学博士
乔丹·格特曼（Jordan Gutterman），医学博士
迈克尔·汉纳（Michael Hanna），理学博士
罗纳德·赫伯曼（Ronald Herberman），医学博士
埃文·赫什（Evan Hersh），医学博士
希拉里·科普罗夫斯（Hilary Koprowski），医学博士
马蒂尔德·克里姆（Mathilde Krim），理学博士
苏珊·克劳恩（Susan Krown），医学博士
约翰·拉斯洛（John Laszlo），医学博士 希尔顿·列维（Hilton Levy），医学博士
安德鲁·李斯特（Andrew Lister），医学博士
迈克尔·马斯特兰奇洛（Michael Mastrangelo），医学博士
恩里科·米希奇（Enrico Mihich），医学博士
理查德·米勒（Richard Mille），医学博士
马尔科姆·米切尔（Malcolm Mitchell），医学博士
赫伯特·奥特根（Herbert Oettgen），医学博士
卡尔·平斯基（Carl Pinsky），医学博士
拉尔夫·赖斯菲尔德（Ralph Reisfeld），理学博士
杰罗姆·里兹（Jerome Ritz），医学博
艾弗·罗伊斯顿（Ivor Royston），医学博士
塞思·鲁德尼克（Seth Rudnick），医学博士
格雷戈里·萨纳（Gregory Sarna），医学博士
斯蒂芬·舍温（Stephen Sherwin），医学博士
理查德·史密利（Richard Smalley），医学博士
亨利·史蒂文森（Henry Stevenson），医学博士
杰拉尔德·沃西卡（Gerald Vosika），医学博士
约翰·威斯南特（John Whisnant），医学博士
雅各布·齐格博尔姆（Jacob Zighelbolm），医学博士逝世。自组织成立以来，领导层认识到广泛包容性的重要性，学术界、工业界和政府都有代表参加，这是推动该领域科学和临床发展的必要条件。该学会的核心价值包括促进该领域内的相互作用和整合，促进创新，专注于转化研究，并在肿瘤免疫治疗领域发挥领导作用。该学会从1986年开始举办小型年度会议，召集基础、临床和转化研究人员一起交流前沿科学知识，并就如何推动该领域向前发展建立合作和愿景。
细胞因子时代
20世纪80年代后期，大部分研究集中在深入了解肿瘤免疫的基础，同时对小鼠和其他临床前模型给予了极大关注。虽然小鼠模型研究支持了T细胞在介导抗肿瘤活性中的作用，但由于无法将人的T细胞在体外培养超过几天而大幅阻碍了该模型向临床的转化研究。一种称作“T细胞生长因子”的血清因子对于T细胞在体外的长期存活至关重要。在70年代后期，T细胞生长因子被鉴定为白细胞介素2（IL2），该基因被克隆，重组IL2可用于体外扩增T细胞。另外，其他细胞因子也在被鉴定，并且大量的研究集中在探索各种细胞因子在正常免疫稳态和疾病发病机理中的作用。大约在这个时候，由史蒂芬·罗森伯格（Steven Rosenberg）领导的NCI外科团队正试图在体内开发用于治疗癌症的T细胞，以模拟小鼠模型中的情况。
NCI研究小组初采用过继性激活的杀伤细胞，后来使用肿瘤浸润淋巴细胞，其假设是某些患者可能已有肿瘤特异性T细胞，但这些患者淋巴细胞数量不足以介导治疗反应［8］。由于转移性黑色素瘤患者的治疗选择有限，并且鉴于该疾病曾有自发消退的报道，因此Rosenberg研究小组将研究重点放在黑色素瘤上。该小组一项重要的治疗概念性进展是通过暴露IL2提高T细胞数量，并随后将IL2整合到过继性T淋巴细胞临床方案中，以此作为增强体内T细胞存活的策略。经过初步的临床试验，IL2单独在黑色素瘤和肾细胞癌中具有显著的临床活性，这一发现得到了其他细胞因子工作组的确认，并导致FDA在1992年和1998年分别批准IL2用于治疗转移性肾细胞癌和黑色素瘤。此外，约翰·柯克伍德（John Kirkwood）和马克·恩斯特夫（Marc Ernstoff）的开创性工作通过一系列大型多中心临床试验确立了α干扰素在黑色素瘤辅助治疗中的作用［10，31］。
通过细胞因子疗法的发展，人们对免疫疗法的兴趣得以保持，但疗效似乎仅限于一小部分患者。此外，大剂量细胞因子治疗与明显的毒性相关，限制患者的治疗只能在一些有经验的中心进行。同时，随着莱茵赫兹(Reinherz)，马拉克(Marrack)，卡普勒（Kappler）和艾莉森（Allison）在1983年发现T细胞受体（TCR），基础研究正在加速发展［11，12］。多尔蒂（Doherty）和辛克纳吉（Zinkernagel）的一项发现揭示了免疫细胞是如何识别病毒感染的，TCR能够在体细胞表达MHC分子情况下识别病毒肽，这一发现于1996年获得了诺贝尔奖［13］。拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）取得了另一项重要的进步，发现树突状细胞为刺激适应性免疫的“专业”抗原呈递细胞［14］。他的工作还获得了2011年诺贝尔奖。在这个时代，SITC继续将基础科学家、临床医生、监管人员和企业成员召集在一起，讨论研究数据并提供建立网络工作的结构。该协会设立了Smalley奖作为该协会的荣誉，用于纪念创始成员理查德·斯莫利(Richard V. Smalley)。著名的获奖者包括史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)，詹姆斯·艾莉森(James Allison)和拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)（表3）。但是，肿瘤排斥的分子机制，以及为什么大多数癌症患者的免疫系统功能不足的原因仍然不清楚。表3过去的MD获奖者Richard V. Smalley 2005年获得者美国国家癌症研究所史蒂文·罗森伯格（Steven A. Rosenberg），医学博士，理学博士
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