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| 內容簡介： |
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本书从药物发现与开发的历程开始，为读者呈现了药物发现的经典靶点、体外筛选系统、体内筛选模型、药物化学和药代动力学研究等新药研究的基本原理和方法，同时介绍了药物临床前和临床研究过程及理论、制药企业组织机构发展趋势和知识产权保护等内容，并结合了生动的新药研发成功案例。同时，本书还介绍了高通量筛选、基于结构的药物设计、分子建模、药物分析、转化医学等对于药物发现及上市流程中至关重要的科学方法和新近技术。第 2版在第 1版基础上增加了“抗体药物的发现”一章，使得本书涵盖的内容拓展至生物药物领域。
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| 目錄：
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目录
第1章 药物发现与开发：现代方法与原理纵览 1
1.1 药物发现与开发的过程 9
1.2 靶点选择：新药研发迈出的第一步 12
1.3 先导化合物的发现：新的起航 16
1.4 临床候选药物的发现：类药性的多方面权衡 20
参考文献 24
第2章 药物发现的进程：从古至今 35
2.1 植物药时期：工业化前的药物发现 35
2.2 早期生物疗法：生物技术革命之前 38
2.3 保罗 埃尔利希：现代药物发现之父 40
2.4 药物发现历史上的里程碑 42
2.5 社会与政府的影响 66
2.6 药物研发的未来发展 74
参考文献 75
第3章 药物发现中的经典靶点 85
3.1 蛋白 86
3.2 酶 91
3.3 G蛋白偶联受体 99
3.4 离子通道 110
3.5 转运体 118
3.6 核受体 123
3.7 生物分子相互作用：蛋白/蛋白、蛋白/DNA、蛋白/RNA 128
参考文献 133
第4章 体外筛选系统 140
4.1 筛选语言：关键术语 141
4.2 链霉亲和素与生物素 147
4.3 生化与细胞检测 148
4.4 活性筛选系统与检测方法 149
4.5 放射性配体检测系统 150
4.6 酶联免疫吸附试验 153
4.7 荧光分析系统 155
4.8 报告基因分析 167
4.9 生物发光共振能量转移技术 170
4.10 动态荧光监测系统 172
4.11 无标记检测系统 173
4.12 电生理膜片钳技术 177
4.13 热漂移检测 179
4.14 高内涵筛选 181
4.15 筛选方法的选择 183
参考文献 185
第5章 药物化学 193
5.1 构效关系与构性关系 194
5.2 手性的作用 197
5.3 构效关系中的推拉效应 199
5.4 定量构效关系 200
5.5 药效团 203
5.6 建立构效关系数据库 205
5.7 构效关系循环 212
5.8 生物电子等排原理 213
5.9 构效关系、选择性和理化性质 217
5.10 “类药性”准则 218
参考文献 220
第6章 体外ADME与体内药代动力学 225
6.1 吸收 228
6.2 分布 238
6.3 消除途径 243
6.4 体外ADME筛选方法 254
6.5 体内药代动力学 256
6.6 种属选择 264
参考文献 265
第7章 体内测试动物模型 271
7.1 动物模型的来源 273
7.2 动物模型的有效性 274
7.3 动物物种的选择 275
7.4 模型动物的数量 275
7.5 经典动物模型 276
7.6 小结 300
参考文献 301
第8章 安全性与毒理学研究 307
8.1 毒性的来源 308
8.2 急性和慢性毒性 314
8.3 细胞毒性 314
8.4 致癌性、基因毒性和致突变性 316
8.5 药物-药物相互作用 318
8.6 心血管安全性和毒理学研究 320
8.7 中枢神经系统安全性与毒理学研究 325
8.8 免疫系统介导的安全性问题 326
8.9 致畸性 328
8.10 体内毒性与安全性研究 329
参考文献 330
第9章 抗体药物的发现 335
9.1 IgG的结构与功能 336
9.2 抗体药物的发现 337
9.3 单克隆抗体修饰 345
9.4 关键问题 348
9.5 小结 349
参考文献 349
第10章 临床试验的基本原理 353
10.1 临床试验之前 355
10.2 Ⅰ期临床试验 368
10.3 Ⅱ期临床试验 369
10.4 Ⅲ期临床试验 372
10.5 Ⅳ期临床试验 375
10.6 自适应临床试验设计 376
xii 药物研发基本原理
10.7 临床试验结果的大数据分析 377
参考文献 378
第11章 转化医学与生物标志物 382
11.1 生物标志物的定义及其分类 384
11.2 生物标志物的特征与影响 386
11.3 生物标志物与替代终点 387
11.4 成像技术 388
11.5 生物标志物的实际应用 393
11.6 肿瘤生物标志物 398
11.7 小结 402
参考文献 403
第12章 制药行业中的组织机构及发展趋势 409
12.1 制药企业的组织结构 409
12.2 商务部门之间的沟通交流 410
12.3 药物发现团队的发展循环 410
12.4 商业环境 412
12.5 合并与收购 413
12.6 合同研究机构 417
12.7 学术界的药物发现 418
12.8 资金筹措问题 422
12.9 小结 424
参考文献 424
第13章 药物研发中的知识产权与专利 427
13.1 专利保护的主体 428
13.2 固有属性与专利性 431
13.3 新颖性与现有技术 432
13.4 创新性与现有技术 433
13.5 发明权 435
13.6 转让与所有权 437
13.7 专利与专利申请的分类 438
13.8 重叠专利的影响 439
13.9 专利申请 439
13.10 专利申请的内容 442
13.11 小结 445
参考文献 446
第14章 药物研发中的案例研究 447
14.1 达菲（奥司他韦）：从作用机制到上市药物 447
14.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：通过结构改造优化理化性质 451
14.3 HIV蛋白酶抑制剂：复杂化学结构药物的奇迹453
14.4 呋喃妥因：一个令人惊奇的成功药物 456
14.5 特非那定vs非索非那定：代谢安全性问题 458
14.6 氯雷他定vs地氯雷他定：药代动力学问题 460
14.7 MPTP：瓶子里的帕金森病 461
14.8 安非他酮和哌甲酯：改变剂型以提高疗效 463
14.9 环氧合酶-2的选择性抑制：不恰当文字表述的影响 466
14.10 耐抗生素细菌和β-内酰胺酶抑制剂的开发 467
14.11 分子病理协会vs米利亚德基因公司：基因专利的有效性 469
14.12 小结 471
参考文献 472
附录 参考答案 479
索引 497
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第1章药物发现与开发：现代方法与原理纵览
回顾过去的两个世纪，现代药物的成功研发已显著改善了无数患者的生活。曾经被认为致命或无法治愈的疾病，如今已研发出了相应的治疗药物，可显著延长患者的生存期，并改善其生活质量。在众多的研究成果中，最令人瞩目的莫过于在获得性免疫缺陷综合征（acquired immune de.ciency syndrome，AIDS，艾滋病）[由人类免疫缺陷病毒（human immunode.ciency virus，HIV）感染而导致]治疗方面所取得的重要进展[1]。当HIV在1983年首次被两个研究小组发现时[2]，临床上的抗病毒药物寥寥无几，没有任何药物能有效阻断HIV，使得人体感染HIV迅速发展恶化为AIDS，导致患者最终因“机会性感染”而死亡。1987年，第一个核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）齐多夫定（azidothymidine，Retrovir.，AZT.，图1.1）获批上市，用于 HIV感染的治疗[3]。其他HIV治疗药物也在随后30年间相继成功研发。
新型NRTI，如替诺福韦（tenofovir，Viread.）[4]、拉米夫定（lamivudine，Ze.x.）（图1.1）[5]，具有与齐多夫定相同的作用机制（磷酸化作用、掺入不断增长的DNA链，以及链终止作用），有效扩展了此类药物。而非NRTI（non-NRTI）奈韦拉平（nevirapine，Viramune.）[6]和多拉韦林（doravirine，Pifeltro.）[7]（图1.1）等药物的开发进一步推动了AIDS的治疗，并且证明了对逆转录酶的可逆性变构抑制（通过药物与催化位点以外的位点结合而发挥酶抑制作用，参见第3章）是一种可行的治疗方法。此外，HIV蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）奈非那韦（nel.navir，Viracept.）[8]、利托那韦（ritonavir，Norvir.）[9]和茚地那韦（indinavir，Crixivan.）[10]于20世纪90年代中期陆续被应用于临床，为AIDS的治疗开创了新的维度。与此同时，还引入了多药鸡尾酒疗法，也被称为高效抗逆转录病毒疗法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）[11]，最终开发了诸如Complera.[12]和Stribild.[13]等复方药物的“单一片剂”（all-in-one），进一步拓展了治疗选择。
在21世纪之交，另一类抗HIV药物即HIV整合酶抑制剂（integrase inhibitor），开始被应用于临床。代表药物拉替拉韦（raltegravir，Isentress.）[14]、度鲁特韦（dolutegravir，Tivicay.）[15]和比卡格韦（bictegravir，GS-9883）[16]（图1.1）分别作为单一药物或复方药物[如Triumeq.，度鲁特韦/拉米夫定3TC/阿巴卡韦（abacavir）[17]；Biktarvy.，比卡格韦/恩曲他滨（emtricitabine）/替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide）[18]]应用于临床。虽然抗HIV的征程仍需向前迈进，但当今药物的成功研发已有效控制了病情的蔓延，使得曾经被“宣判死刑”的患者也能够过上高质量的生活[19]。
癌症的治疗也经历了类似的发展过程。得益于新型抗癌药物的发现和开发，各类癌症患者的生存率已显著提高。美国的整体癌症死亡率在1950～2009年下降了11.4%，针对某些特定癌症的治疗也取得了重大的进展。乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤患者的5年生存率大大提高。例如，乳腺癌患者的5年生存率由60%提高至91%，前列腺癌患者由43%提高至99%，黑色素瘤患者则由49%提高至93%[20]。毋庸置疑，癌症治疗所取得的重要进展在很大程度上归功于新型抗癌药物的研发（图1.2）。这些重要的抗癌药物主要包括一些抗肿瘤天然产物及其衍生物，如紫杉醇（paclitaxel，Taxol.）[21]、长春碱（vinblastine，Velban.）[22]、多柔比星（doxorubicin，Adriamycin.）[23]和拓扑替康（topotecan，Hycamtin.）等[24]；以及部分小分子激酶抑制剂，如伊马替尼（imatinib，Gleevac.）[25]、尼罗替尼（nilotinib，Tasigna.）[26]和厄洛替尼（erlotinib，Tarceva.）[27]等。
当然，“革命尚未成功”，新药研发人员仍需继续努力。据美国癌症协会（American Cancer Society）统计，2018年仅美国就有超过60.9万人死于癌症，2015年美国相关的直接医疗费用超过800亿美元。此外，肝癌（18%）、食管癌（18%）、肺癌（18%）和胰腺癌（8%）的5年生存率仍然很低[28]。新型小分子药物，如达克替尼（dacomitinib，Vizimpro.）[29]、尼拉帕尼（niraparib，Zejula.）[30]和布加替尼（brigatinib，Alunbrig.）[31]
心血管疾病的治疗同样取得了巨大的突破，研发出了大量可明显预防和缓解病情的药物。由于没有明显的临床症状，高血压又被称为“无声杀手”。近年来已研发出多种抗高血压药物，明显改善了患者的生活质量，并延长了其生存期。目前，临床应用的抗高血压药物包括利尿药阿米洛利（amiloride，Midamor.）[35]、吲达帕胺（indapamide，Lozol.）[36]；β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol，Tenoretic.）[37]、普萘洛尔（propranolol，Inderal.）[38]；血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）卡托普利（captopril，Capoten.）[39]、依那普利（enalapril，Vasotec.）[40]等。当然以上仅仅列举了常用药物中的几类。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，即他汀类药物（statins）的研发为心血管疾病的预防带来了革命性的变化[41]。阿托伐他汀（atorvastatin，Lipitor.）[42]、辛伐他汀（simvastatin，Zocor.）[43]及其他相关药物可以显著降低体内胆固醇水平，有效降低心血管疾病的风险（图1.4）[44]。
单克隆抗体阿利库单抗（alirocumab，Praluent.）和依伏库单抗（evolocumab，Repatha.）[45]的研发进一步推进了心血管疾病的治疗。这些药物靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9），而PCSK9是一种降解低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）受体的关键蛋白，已被证明可显著降低循环胆固醇水平。然而，这些药物的治疗成本十分高昂（每年14000美元）[46]。这些原因使制药公司对开发具有相同疗效且更廉价的小分子药物产生了浓厚的兴趣，也成为相关药物研发的驱动因素。
新型治疗药物的不断开发使得疾病治疗、症状缓解和生活质量改善等方面也取得了重要的进展，特别是对感染、疼痛和呼吸系统疾病领域产生了深远而积极的影响[47]。然而，仍有许多疾病的治疗存在着诸多的困难和挑战，亟需对现有药物和疗法进行优化。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆症，最初由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）于1906年发现。虽然在AD的治疗上投入了大量精力和研究经费，但100多年过去了，所取得的成果依然寥寥可数。研究人员对β分泌酶（β-secretase，BACE）、γ分泌酶（γ-secretase）、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，CDK5）[48]等潜在的抗AD靶点进行了较为广泛的研究，并发现了多个在动物模型中表现出显著前景的候选药物，如Verubecestat.（MK-8931）[49]、Lanabecestat.（AZD3293、LY3314814）[50]、Semagacestat.（LY-450139）[51]（图1.5）和Bapineuzumab[52]。事与愿违的是，这些候选药物未能对患者的病情显示出统计学意义上的显著改善。与首次发现AD时一样，时至今日，如何开发有效的临床药物仍让人难以捉摸。
曾经被认为已被现代科学征服的领域也开始不断面临新的挑战。例如，在20世纪60～70年代，人们普遍认为现代医学几乎已经征服了传染性疾病，β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类和大环内酯类抗生素（图1.6）可为人类提供无懈可击的保障。但是，20世纪80～90年代出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）让我们更加清醒地认识到，要想在对抗细菌感染的战斗中百战不殆，必须依靠更新、更有效的药物。甲氧西林（methicillin，Staphcillin.）于1959年上市，用于治疗青霉素的耐药感染。然而，仅仅两年之后，便在欧洲医院中发现了新的耐药菌。至20世纪80年代，MRSA已经遍布全球。仅以2009年为例，由MRSA感染导致的美国医疗体系开销已达30亿～40亿美元[53]。此外，据美国疾病控制与预防中心（United States Centers for Disease Control and Prevention）统计，在2013年，严重的 MRSA感染病例＞80 000例，与 MRSA相关的死亡病例＞11 000例[54]。
为了应对不断突变的细菌病原体，新药研发人员的努力从未间断，新一代抗菌药物（图1.6）也相继研发上市。例如，碳青霉烯β-内酰胺类抗生素美罗培南（meropenem，Merrems.）[55]于1996年获批，但最终仍产生了耐药菌。Vabomere.为美罗培南和 β-内酰胺酶抑制剂（β-lactamase inhibitor）瓦博巴坦（vaborbactam）的复方制剂[56]，于2017年获批上市，以应对这一日益严重的耐药问题。瓦博巴坦阻断了关键的细菌耐药机制（β-内酰胺酶对β-内酰胺环的裂解），并恢复了美罗培南的抗菌效力。基于相似的策略，德拉沙星（dela.oxacin，Baxdela.）[57]也于2017年上市，其将聚焦于MRSA感染治疗的新型氟喹诺酮类药物的研究推向高潮。
唑烷酮类药物磷酸特地唑胺（tedizolid phosphate，Sivextro.）[58]和糖肽类抗生素万古霉素（vancomycin，1955年上市）[59]类似物的开发，为临床提供了新型的抗菌药物。而奥利万星（oritavancin，Orbactiv.）及其相关衍生物的开发解决了万古霉素耐药菌所引发的严重问题[60]。
毫无疑问，新型治疗药物的研发为社会带来了积极的影响，但完全实现这一目标并非易事。从表面上看，针对某一疾病，确定其发病机制，并设计一种能够缓解或治愈该病的药物是一项相对简单的任务。特别是对于感染性疾病，无论是细菌还是病毒，只要杀灭了病原微生物，这一问题就迎刃而解。不得不说，这只是一种过于乐观，甚至一厢情愿的想法，因为除了清除引发感染的病原微生物之外，还有诸多的因素需要考虑。虽然可以找到能够杀灭病原微生物的数百万个化合物，但这些化合物中有多少可以既发挥疗效又不对宿主本身产生毒副作用？其余化合物中又有多少可以最终成为安全有效的治疗药物？在这些无限的可能中，该如何确定哪些化合物是有前景的，哪些是没有希望的？在有希望的化合物中，又有哪些能够得到制药公司的青睐？这些问题盘根错节。而对于其他疾病，相关问题甚至会变得更为错综复杂。例如，对于控制和缓解疼痛的药物，应该在有效缓解慢性疼痛的同时不干扰与人体保护性本能相关的疼痛。例如，在用药后，患者仍然可以在手与火炉接触时感受到疼痛而将手快速移开。诸如此类的复杂问题是绝大多数疾病的共同特征，必须有效解决才能成功开发新药。
鉴于涉及药物设计和开发的问题繁多且复杂，我们应该非常清楚地认识到，没有任何一个人可以独立完成包括药物发现、开发和成功推向市场的所有任务。新药研发的过程是多方面的，因此需要具有广泛专业知识的科研人员共同参与并通力合作，如需要药物化学……
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