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| 編輯推薦： |
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2020年年初一场新型冠状病毒的大流行一下子让大家意识到，人类在不断演化、更新迭代的大自然面前仍然束手无策。因此，越来越多的有识之士意识到加强免疫学，尤其是感染免疫学研究发展的紧迫性和重要性。在本书中，保罗·克莱纳曼描述了免疫系统在健康和疾病状态是如何发挥作用的，并考察了人类免疫系统的进化、行为控制的基本规则，以及它所面临的主要威胁。作为一本深入浅出的医学普及型读物，它可以帮助有志于将自己的技术背景投入免疫学研究的专业人士，或只是希望了解免疫学大致进展的普罗大众，打开一扇通往免疫学认知的窗口。
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| 內容簡介： |
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免疫系统是由一系列器官、细胞和化学信号传递机制构成的，它们就像一个团队协同工作，来为人体对抗感染提供防护。本书主要介绍了免疫系统的组成部分和关键触发信号，以及它们是如何施加保护效应的，其中包括先天免疫反应和适应性免疫反应。当免疫系统无法被有效激活时，就会导致严重的感染、遗传性疾病乃至艾滋病。而在另一个相反的，过度的免疫反应则会导致炎症性疾病，比如多发性硬化症、类风湿性关节炎以及过敏和哮喘。免疫系统是人类健康的核心，也是众多医疗研究的关注点，尤其是在疫苗设计中对免疫记忆（长期的持续保护）创造的利用，已成为医药研究的主要突破点。随着免疫疗法和疫苗技术的不断进步，人类将能够更有效地对抗21世纪的主要疾病。
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| 關於作者： |
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保罗·克莱纳曼（Paul Klenerman），牛津大学纳菲尔德医学院胃肠病学教授、威康基金会高级临床研究员、牛津生物医学研究中心的免疫课题主任，负责撰写了《牛津内科学》的“适应性免疫”一章，并与人合写了该书的“丙型肝炎病毒”一章。
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| 目錄：
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致 谢
缩略语表
章 什么是免疫系统？
第二章 反应者：先天免疫反应
第三章 适应性免疫：（非）自身发现之旅
第四章 制造记忆
第五章 免疫力过低：免疫失败
第六章 免疫力过高：自身免疫性疾病与过敏性疾病
第七章 免疫系统2.0 版：生物疗法和免疫疗法
索 引
英文原文
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| 內容試閱：
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序言
苏冰
人们对免疫学的认识，源于人类千百年来对抗瘟疫流行的不懈努力。1796年，英国医生爱德华· 詹纳发明了用于预防天花的牛痘疫苗，由此开创了现代免疫学的时代。免疫学作为一门年轻的学科，包含有新的分析技术、新的工程实践，以及我们逐步对其本质的理解。高速发展的现代社会曾经乐观地估计，抗生素和疫苗能够让人类不再担忧感染性疾病，大量的医药领域研发资源被集中到了心血管疾病、神经退行性疾病以及癌症等人类慢性病当中。而2020年年初一场新型冠状病毒的大流行一下子让大家意识到，人类在不断演化、更新迭代的大自然面前仍然束手无策。因此，越来越多的有识之士意识到加强免疫学，尤其是感染免疫学研究发展的紧迫性和重要性。同时，免疫学界也意识到，免疫学的进一步发展，需要更多其他领域的专业人士来提供属于他们领域的见解，从而为免疫学的进一步发展提供宝贵思路和意见。因此，一份深入浅出的读本可以帮助有志于将自己的技术背景投入免疫学研究的专业人士，或只是希望了解免疫学大致进展的普罗大众，打开一扇通往免疫学认知的窗口。
牛津通识读本《免疫系统》正是这样一本科普读物，它致力于让试图获得基础免疫学知识的大专院校学生和普罗大众了解和认识免疫学，尤其是当代免疫学的发展方向。本书从原始的免疫体系（同时也是热门、前沿的研究领域）细菌抗噬菌体的CRISPR系统开始，逐步介绍到无脊椎动物中的“模式识别受体”，以及脊椎动物的“适应性免疫系统”。这种以生物演化入手逐步展开介绍的方式，更有助于不甚了解免疫学的读者从生物学的视角深入理解认知免疫学。后续篇章则以免疫识别、免疫记忆、免疫耐受等免疫系统的基本功能为抓手，逐步展开讲解现代免疫学对基础原理与临床疾病发生发展的认知。本书的一大特点是，它除了对基础原理进行阐述之外，还融汇免疫学知识于疾病的阐释当中，从而进一步帮助读者理解免疫学，尤其是貌似枯燥的免疫学知识与自己切身经历的疾病之间的联系。此外，本书还进一步探讨了免疫学的前沿应用领域，如：新型疫苗、细胞治疗、单克隆抗体治疗、免疫系统年轻化等新方向，为希望进入这一领域的学者提供了可行的课题思路与研究方向。
本书的作者保罗· 克莱纳曼，是牛津大学纳菲尔德医学院胃肠病学教授、威康基金会高级临床研究员、牛津生物医学研究中心的免疫课题主任。克莱纳曼教授长期从事感染性疾病，尤其是丙型肝炎病毒慢性感染和疫苗反应的相关研究工作，对肝脏CD161阳性黏膜相关恒定T细胞，尤其是这一细胞对宿主防御以及免疫病理当中的作用具有深入认知。他还从事对丙型肝炎病毒的免疫防御机制，尤其是腺病毒疫苗激活的T细胞“记忆膨胀”的研究，对适应性免疫在宿主防御当中的作用有较为深入、细致的认知。他的生活与研究经历为此书的终成功问世提供了充分保障。
免疫系统的稳态平衡是人体健康的核心环节，它的失调也直接造成了很多疾病的发生。除因新冠肺炎而引起全社会关注的感染免疫之外，现代免疫学的另一核心领域—肿瘤免疫的研究也正开展得方兴未艾，并已获得诺贝尔奖垂青。这表明免疫学将在疫苗为人类攻克感染性疾病难关之后很可能再下一城，为消灭万病之王做出自己的贡献。此外，也正如本书中所提到的，免疫学研究在帮助我们进一步理解衰老和炎症相关疾病方面也具有重要的潜在价值。译林出版社从2008年就开始推出“牛津通识读本”丛书中文版，截至目前，已出版百余种，广泛涉及宗教、哲学、艺术、历史、法律、政治、商业、经济、数学、化学、天文、医学等领域。值此新型冠状病毒肺炎全球蔓延，疫苗接种全面铺开之时，这本《免疫系统》的推出无疑将有助于在民众当中普及现代免疫学知识，并为其他专业人士进入这一领域以进一步拓展免疫学的丰富内涵架设桥梁。
章 什么是免疫系统？
免疫系统与免疫力
大多数人都熟知免疫力这一概念。免疫力的主要含义是面对传染病时保持健康，换种比喻方式可理解为免除一些令人不快的税款。“Immunity”一词源自拉丁语，意为“不常见的”或“有特权的”。这种含义可能是人们通过日常观察所得出的：普通人容易感染疾病，而特殊的人则会受到保护或免于感染。
尽管在流行病（多数人被感染、少数人免于感染的情况）的语境下，免疫这一概念非常容易理解，然而它隐藏了一个鲜有人知的特征。如今，我们已经认识到是免疫系统让我们一直保持健康—免疫系统的基本要素对保持健康十分有效，只有当免疫系统存在缺陷时，我们才容易感染特定类型的疾病。换句话说，在进化过程中，免疫系统已经受千锤百炼，因此可以非常有效地对付许多传染性生物体，免疫系统通过将这些传染性生物体从体内清除或挡在体外而让个体不会罹患任何重大疾病。
新型病原体（可引起疾病的微生物体），尤其是跨物种感染人体的病原体（例如，埃博拉病毒），会给免疫系统带来一系列新的挑战—但幸运的是，设计免疫系统的目的就是为了克服这种难以预见的威胁。不过，还有许多其他生物体仅在免疫结构或防御系统受损或发育不足时（例如，在新生儿中）引起疾病，或者通过特定基因的突变而引起疾病。此类感染（例如，由某些类型的细菌和酵母菌引起的感染）通常被称为机会感染（即，它们仅在某些条件下致病）。一个著名的案例就是“泡泡男孩”戴维· 维特尔：他的免疫系统非常脆弱，即使简单的身体接触也可能让他置身于严重感染的风险之中。正是此类案例—“自然条件下的实验”，或是可在实验室条件下进行研究的突变—让我们了解了免疫系统的正常功能，这就是所谓的“日常”宿主防御。如果脱离本书语境，用乔尼· 米切尔的话来说就是：“当你失去时才知道自己拥有过什么。”
免疫系统不仅抵御来自外部的威胁，而且也抵御内部的威胁。免疫系统可视为一种用于维持体内现状的系统，即所谓的体内平衡。因此，当一种外部生物入侵体内时，就会激活免疫系统来消除它。然而，当个体内部出现异常的组织变化并形成癌症时（正常调节的组织转变为增长和定位不受自然控制的异常组织），免疫系统也会发挥作用，这一点正为越来越多的人所认识。在某些（非常罕见的）情况下，癌症实际上可能是由某种微生物引起的—例如，病毒与宫颈癌（人类乳头瘤病毒或HPV） 和某些淋巴癌（淋巴瘤，由爱泼斯坦—巴尔病毒引起）的形成有关。在这种情况下，免疫系统有可能对引起癌症的病毒做出反应。在许多其他情况下，免疫系统也有可能识别出癌组织内部的变化。本书稍后会对这一识别方式的诸多制衡机制进行讨论，而现代免疫学令人兴奋的特征之一就是，可以利用免疫反应为癌症提供全新的有效治疗方法。
免疫系统的另一个重要特征，可由其所抵御的微生物体的特性得知。与宿主相比，细菌和病毒的基因组（生命体中遗传物质的总量）相对较小—例如，某些细小病毒只能编码两个完整的基因，而与此相比，人类能编码大约两万个完整的基因。病毒的基因组可以是RNA或DNA—RNA或DNA可以携带相同类型的遗传信息，只不过会表现出不同的病毒生活方式。病毒会大规模地快速复制这些基因组（在病毒感染期间，每毫升血液中可能会复制出数百万个病毒），这就使突变和自然选择过程可以快速进行。在某些情况下，病毒使用的复制机制甚至会加剧这种情况—某些RNA病毒的聚合酶（一种通过复制基因组从而复制病毒的蛋白质）缺乏校对功能。如果人类以这样的错误率复制其庞大的基因组，那将是一种灾难，但对于病毒而言，如果复制的基因组有缺陷，则很容易进行替换。
栖息在宿主细胞中的病毒，会利用宿主自身的机制将宿主的某些真实基因组整合至自身的基因组中。例如，感染了世界上大部分人口的巨细胞病毒（CMV）就已经把几个免疫基因整合至自己的基因组中，并进行修改而为己所用。显然，这种适应的主要动机是为了逃避宿主免疫系统—尤其是病毒会使用这种方法从而在单个宿主或种群中长期存在。这样做的结果是，宿主与病原体之间共同进化的过程延长了—在单个宿主中，病原体可以快速完成适应，甚至有可能在几天之内适应个体的免疫反应，例如HIV。
根据我们如何理解免疫系统，也可以推导出一个重要的结论—如果说病毒已经适应了通过诸如阻断化学信号或阻断整个细胞通路的方式来躲避宿主的免疫反应，或者有效对抗宿主免疫反应的某个方面，那么这就在很大程度上说明了在正常的宿主防御策略中存在特定的分子或通路，同时也说明了其所具有的局限性。就像安全服务可以利用黑客来测试网络的防御性能一样，研究病毒可以让我们了解大量关于正常免疫系统的功能以及如何操纵免疫系统的知识。罗尔夫·辛克纳吉和彼得·多赫蒂的合作研究方向就是如何通过淋巴细胞识别病毒，并因此获得了1996年的诺贝尔奖，而辛克纳吉则将病毒描述为免疫学“好的老师”。
不同生物体中的免疫系统
所有生物体都具有某种形式的免疫力，其免疫力的形式取决于它们所生活的自然环境和所面临的威胁。人类与其他哺乳动物之间具有许多相似的免疫学特征，这就是免疫学家可以把小鼠免疫系统用作合理模型的原因之一。不过，复杂的宿主防御系统所存在的时间要久远得多，可能已经存在约三千 万年。
让人感到意外的是，细菌（通常被视为入侵者而非宿主）本身具有一种十分复杂的免疫形式来抵御感染，这一点十分有趣。细菌会受到被称为噬菌体的特殊病毒的侵袭，噬菌体可以在细菌的DNA上“搭便车”。细菌则学会了通过CRISPR（规律成簇的间隔短回文重复序列）系统来保护自己。
CRISPR系统的工作机制是基于Cas 分子家族（如Cas9）的活性，这类分子可以使DNA断裂或产生“切口”，从而阻断该DNA的序列并有效清除基因。这些切口分子需要被引导从而实现上述效果，否则它们会破坏重要的宿主基因。不过，这些分子可以通过由CRISPR DNA序列生成的一组特定的核酸向导来实现上述机制，而这一核酸向导可以靶向针对入侵位点。这就使细菌能够有效地监管自身的DNA序列并对入侵基因做出反应。
细菌会故意在CRISPR区域捕获外源DNA序列，来靶向针对特定的噬菌体，从而适应其免疫系统（见图1），这就是CRISPR系统变得复杂的原因。尽管免疫反应中的识别策略各不相同，涉及的细胞多种多样，但生物体中的感染识别、宿主修饰、特异性反应及长期记忆等一系列步骤已经反映在人体的免疫系统中。
虽然CRISPR /Cas系统作为细菌的宿主防御机制这一说法听起来十分有趣，但是我们也可以为己所用，将该系统应用于分子生物学。通过将CRISPR系统引入哺乳动物细胞，并利用针对目的基因设计的CRISPR向导对该系统进行指导，就可以非常有效地破坏或修复基因组。CRISPR /Cas系统刚被发现不久，但是它已经对基因组编辑领域产生了巨大的影响，具有巨大的科研前景及治疗潜力：终，我们也许可以编辑人类的基因组。不过有趣的是，病毒可能已经先行一步—拟菌病毒是一种含有复杂基因组的巨型病毒，人们发现在拟菌病毒中已经出现类似CRISPR系统的迹象，用以保护其免受噬病毒体的侵害。
与动物、细菌一样，植物也容易受到病毒感染，它们也拥有自己的防御系统。植物中的RNA病毒可以通过被称为RNA干扰的过程进行降解：通过利用siRNA（短干扰RNA，一种RNA 向导）和RISC（一种降解复合物），可以像CRISPR/Cas系统一样，对入侵的RNA进行靶向降解，而不影响宿主自身的RNA。这种RNA向导由植物产生并与入侵的病毒进行特异性结合，从而抑制病毒的复制。同样的，细胞生物学家可以利用这一生物学原理敲除特定宿主来源的基因—换句话说，就是抑制特定基因的蛋白质生成过程。与CRISPR/Cas系统一样，这里提到的RNA降解过程也具有治疗潜力；人们已经对人体内的基因敲除进行了各种尝试，比如抑制肝炎病毒和癌细胞的复制，甚至用于降低胆固醇水平。
这些例子表明，宿主防御可以在单个细胞内发生，从而保护宿主细胞的基因组。尽管人类自身的免疫系统不具有上述机制，但是这些机制对人类生物学有着重要意义。
其他具有悠久进化历史的机制，已经成为人类免疫力的重要组成部分。例如，Toll受体初是由纽斯莱因—沃尔哈德和维斯豪斯在果蝇体内发现的（Toll在德语中是“惊讶”的意思，显然这表达了对此发现的惊叹）。Toll受体在昆虫的胚胎发育中起着重要作用，后来人们还发现Toll受体可以通过释放抗微生物蛋白和激活免疫细胞来启动防御真菌的免疫反应。人类拥有一系列类似的相关蛋白，被称为“Toll样受体”，可以发出信号并激活免疫反应。尽管就激活的细胞的多样性而言，其下游的影响在人体中更为复杂，但一开始的过程与果蝇中的起始过程非常相似（这一点将在第二章中做进一步讨论）。
这种模式化识别以及对于抗微生物防御机制的诱导，在许多生物体中都很常见，但是直到生物进化的后期（CRISPR/Cas系统是个例外），才开始出现具有经典适应性特征的免疫反应—针对个体病原体产生的高度多样化反应。与人类免疫系统为相似的首个免疫系统的例子就是无颌鱼类（例如，七鳃鳗）。这些动物具有生成病原体特异性受体的一种机制，这种受体与人体所用的受体有些相似，但又有所不同（请参见第三章）。有趣的是，无颌鱼类还会产生这些受体的可溶形式（相当于人体内的抗体）以及与细胞结合的形式（相当于人体内的T淋巴细胞）。从有颌鱼类开始，我们就可以看到一个明显的免疫系统的进化。
人体免疫系统
免疫系统不只是一组具有不同功能的特异性细胞，而是存在于人体的每个细胞中。因此，在提到人体免疫系统时，要注意不要忽视组织的作用，尽管免疫学家通常认为组织不具备“免疫学”上的意义（见图2）。例如，在宿主抵御细菌和病毒方面，皮肤起着特殊的作用。病毒需要利用活细胞进行复制，因此皮肤外表面上由死细胞层构成的“死亡之墙”阻止了许多感染的发生。只有少数病毒能够感染皮肤中的细胞，不过感染的也是位于皮肤深层的细胞：例如，人类乳头瘤病毒会引发良性疣从而导致宫颈癌等癌症。此外，皮肤还会通过分泌抗菌脂肪酸来抵御细菌。皮肤的破损则容易并发局部的细菌感染，对烧伤患者而言尤其如此。8
尽管宿主竭尽全力创造一个毫无吸引力的体表环境，然而皮肤表面的实际情况却是多种微生物体相对和平地共处。在这些微生物体中，有些会在其他部位引起严重的疾病—例如，金黄色葡萄球菌是一种令人恐惧的侵入性细菌，会对人体的许多器官造成严重的组织损伤，但是大约有四分之一的人类都在鼻孔处携带有这种细菌，却没有造成任何伤害。其他种类的葡萄球菌（例如，表皮葡萄球菌或凝固酶阴性葡萄球菌）所含有的侵袭性基因危害性较小，并自人类个体诞生起就寄生在人体的皮肤上。然而，即便是这些“共生体”，当皮肤屏障被破坏时，它们也会进入人体的其他部位从而对人体造成严重的感染：例如，让这些细菌可以在皮肤上寄生的附着力，也可以让它们对塑料人工关节和心脏瓣膜造成长期感染。眼睛拥有专门的防御系统来保护角膜—眼泪中含有溶菌酶（这是由亚历山大·弗莱明发现的早的抗菌分子之一，弗莱明后来还发现了青霉素）。溶菌酶可以结合并破坏许多细菌。
皮肤是抵御潜在病原体的巨大的外部屏障，而这种外部的免疫屏障也存在于人体内部。上呼吸道和肺部是感染的多发部位，阅读本书的诸君将会了解鼻病毒感染是如何引起普通感冒的。皮肤可以形成具有清晰物理保护特性的多层屏障，但是与皮肤不同，上呼吸道和肺部仅仅受到薄薄的一层黏膜保护。肺部尤其如此，为了进行气体交换，它的内衬细胞（或上皮细胞）非常薄。呼吸道的免疫特征之一是一种物理性结构—纤毛状“梯子”，它的上皮细胞具有细小的毛状结构（纤毛），这些纤毛有节律地运动，从而使黏液沿着气道向上持续运动并排出肺部。因此，诸如细菌之类的侵入生物体被困在黏液中，并不断从敏感部位排出至上呼吸道中，而在上呼吸道中它们的危害性相对较小。
和皮肤一样，在通常情况下，上呼吸道的内容物并不是无菌的。人体的喉咙部位潜藏着许多危险的病毒，比如肺炎球菌，而肺炎球菌入侵肺组织就是引起肺炎的主要原因。在其功能因基因受损的罕见病（纤毛综合征）中，我们就可以看到纤毛“梯子” 的重要性。缺少纤毛防御机制会导致由细菌引起的慢性肺部疾病（导致支气管扩张—破坏肺组织）。另一种影响黏膜—纤毛“梯子”的基因疾病是囊性纤维化（CF）。在这种疾病中，形成黏液的细胞泵存在缺陷，导致黏液变得过于黏稠。因此，具有CF基因缺陷的个体会反复发生肺部细菌感染。
黏膜防御一直延续到膈的下面，那里如果有事发生，宿主所面临的风险会更大。肠道含有数以万亿计的细菌—实际上，人体内90%的细胞都含有细菌。这种复杂的菌群或微生物群被肠道中薄薄的上皮细胞及其黏液层所阻隔。如果这些细菌穿过这层薄膜，就可能导致严重的疾病，如果出现肠穿孔则情况更为严重。一方面需要将免疫反应限制在肠道的正常内容物中，另一方面又要能够抵御致病微生物体的入侵，这就需要在肠道内达到微妙的平衡，这部分内容将在第六章中进一步讨论。在消化道上部，由专门细胞分泌的胃酸是重要的抗菌防御机制。中和胃酸会使人体更容易被摄入的生物体感染。其他隐蔽的重要免疫防御机制则存在于其他消化道分泌物中，例如唾液、胆汁，以及大肠中的薄层黏液。
除了这些特定的结构外，所有细胞都具有识别何时被感染的机制（我们将在第二章中做进一步讨论）。这些机制会导致该细胞的死亡，从而使感染无法扩散；同时，分泌物也会释放出重要信号，抑制病毒和细菌的生长并警示和召集其他免疫细胞。其中重要的就是干扰素，我们会在第二章中做进一步讨论。
章 什么是免疫系统？
免疫系统与免疫力
大多数人都熟知免疫力这一概念。免疫力的主要含义是面对传染病时保持健康，换种比喻方式可理解为免除一些令人不快的税款。“Immunity”一词源自拉丁语，意为“不常见的”或“有特权的”。这种含义可能是人们通过日常观察所得出的：普通人容易感染疾病，而特殊的人则会受到保护或免于感染。
尽管在流行病（多数人被感染、少数人免于感染的情况）的语境下，免疫这一概念非常容易理解，然而它隐藏了一个鲜有人知的特征。如今，我们已经认识到是免疫系统让我们一直保持健康—免疫系统的基本要素对保持健康十分有效，只有当免疫系统存在缺陷时，我们才容易感染特定类型的疾病。换句话说，在进化过程中，免疫系统已经受千锤百炼，因此可以非常有效地对付许多传染性生物体，免疫系统通过将这些传染性生物体从体内清除或挡在体外而让个体不会罹患任何重大疾病。
新型病原体（可引起疾病的微生物体），尤其是跨物种感染人体的病原体（例如，埃博拉病毒），会给免疫系统带来一系列新的挑战—但幸运的是，设计免疫系统的目的就是为了克服这种难以预见的威胁。不过，还有许多其他生物体仅在免疫结构或防御系统受损或发育不足时（例如，在新生儿中）引起疾病，或者通过特定基因的突变而引起疾病。此类感染（例如，由某些类型的细菌和酵母菌引起的感染）通常被称为机会感染（即，它们仅在某些条件下致病）。一个著名的案例就是“泡泡男孩”戴维· 维特尔：他的免疫系统非常脆弱，即使简单的身体接触也可能让他置身于严重感染的风险之中。正是此类案例—“自然条件下的实验”，或是可在实验室条件下进行研究的突变—让我们了解了免疫系统的正常功能，这就是所谓的“日常”宿主防御。如果脱离本书语境，用乔尼· 米切尔的话来说就是：“当你失去时才知道自己拥有过什么。”
免疫系统不仅抵御来自外部的威胁，而且也抵御内部的威胁。免疫系统可视为一种用于维持体内现状的系统，即所谓的体内平衡。因此，当一种外部生物入侵体内时，就会激活免疫系统来消除它。然而，当个体内部出现异常的组织变化并形成癌症时（正常调节的组织转变为增长和定位不受自然控制的异常组织），免疫系统也会发挥作用，这一点正为越来越多的人所认识。在某些（非常罕见的）情况下，癌症实际上可能是由某种微生物引起的—例如，病毒与宫颈癌（人类乳头瘤病毒或HPV） 和某些淋巴癌（淋巴瘤，由爱泼斯坦—巴尔病毒引起）的形成有关。在这种情况下，免疫系统有可能对引起癌症的病毒做出反应。在许多其他情况下，免疫系统也有可能识别出癌组织内部的变化。本书稍后会对这一识别方式的诸多制衡机制进行讨论，而现代免疫学令人兴奋的特征之一就是，可以利用免疫反应为癌症提供全新的有效治疗方法。
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