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| 編輯推薦： |
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免疫治疗开启精准治疗新纪元，但是也把肿瘤治疗过程带入一系列免疫相关的有趣现象，包括心肌炎，血管炎，肌炎，甲状腺炎，结肠炎，胰腺炎，肺间质病变等等，糖皮质激素的干预和免疫抑制剂治疗，和化疗药物交叉，还有肿瘤自身免疫所致的副肿瘤综合症，风景错综复杂，奇特的免疫现象。本书结合真实经典病历展示，为今后临床上的免疫治疗毒副反应提供指导。
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| 內容簡介： |
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本书主要介绍免疫药物作用于细胞表面检查点蛋白，通过自身免疫系统发现和破坏癌细胞，可有效治疗多种化疗难治性恶性肿瘤。由于癌症免疫治疗的特点鲜明，且在该领域进展迅速，需要对这些药物的使用进行临床指导，包括适当的患者选择、治疗的排序、反应监测、不良事件管理和生物标志物检测。
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| 關於作者： |
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张力，北京协和医院呼吸内科主任医师，北京协和医科大学教授、博士研究生导师、知名教授。近30年在呼吸与重症病医学科牵头完成了国产新药研发项目5项，作为北京协和医院主要研究者50余项，目前正在率领这一支朝气蓬勃的团队，目前同期开展临床药理项目15项，科研9项。发表论文百余篇第一和通讯50余篇，SCI 30余篇，累计积分100余分。
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| 目錄：
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抗CTLA-4抗体Ipilimumab：临床反应和免疫相关不良反应的病例研究
（消化系统）（Infliximab）（回肠造口术） 1
转移性黑色素瘤对Ipilimumab治疗反应的动力学异质性：病例报告（假进展） 3
Ipilimumab治疗黑色素瘤后出现的炎性肠神经病变伴严重便秘（消化系统） 5
Ipilimumab诱导的免疫相关性肾功能衰竭：病例报告（泌尿系统） 6
1例隐匿性肠神经疾病揭示的Ipilimumab诱导的吉兰-巴雷综合征：
Ipilimumab诱导的结肠炎的鉴别诊断（神经肌肉）（Infliximab，
他克莫司，血浆置换） 7
1例新型生物制剂引发严重小肠结肠炎的病例报告（消化系统）（Ipilimumab）（手术） 9
Ipilimumab治疗相关不良反应系列病例报告（内分泌系统） 10
Ipilimumab诱导的转移性黑色素瘤患者自身免疫性全血细胞减少症
（血液系统）（造血生长因子、IVIg） 12
Ipilimumab治疗期间和之后的严重血液毒性的系列病例报告（血液系统） 13
Ipilimumab诱导的自身免疫性结肠炎病例系列（消化系统）（Infliximab）（手术） 15
早期识别转移性黑色素瘤患者的Ipilimumab相关性自身免疫性垂体炎：
病例研究和治疗建议（内分泌系统） 16
Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤可能存在的缺陷（内分泌系统） 18
1例接受Pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤患者患大疱性类天疱疮的病例（皮肤） 19
Ipilimumab治疗继发性眼眶炎综合征的1例报告（眼毒性） 20
Ipilimumab和免疫介导的不良反应：1例抗CTLA-4药物诱导回肠炎的报告
（消化系统）（手术） 21
Ipilimumab相关结肠炎：来自乔治敦大学医院的病例报告（消化系统）（Infliximab） 24
Ipilimumab所致血小板减少症：个案报告和文献综述（血液系统） 25
抗CTLA-4诱导的自身免疫性垂体炎：病例报告和文献综述（内分泌系统） 27
病例报告：Ipilimumab诱导的垂体炎可能不会影响所有垂体细胞系（内分泌系统） 35
初始进展后Tremelimumab相关肿瘤缩小：2例报告（假进展） 42
Nivolumab治疗类风湿关节炎的恶性黑色素瘤患者的病例报告
（风湿免疫）（Tocilizumab、Adalimumab） 44
黑色素瘤治疗期间暴发性糖尿病抗PD-1抗体的严重不良反应（内分泌系统） 45
Pembrolizumab免疫相关毒性引发胰岛素依赖性糖尿病的病例报告1例（内分泌系统） 47
Pembrolizumab相关的帕金森病和脑病（神经内科） 48
晚期黑色素瘤和克罗恩病的患者中免疫检查点抑制剂联合IL-6治疗临床获益
（消化系统）（Tocilizumab、Adalimumab） 49
Nivolumab诱发的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病，
模仿快速发作的吉兰-巴雷综合征：1例病例报告（神经系统）（IVIg） 50
Pembrolizumab治疗的双侧葡萄膜炎和乳头炎1例（眼毒性） 51
转移性黑色素瘤患者罕见的由Pembrolizumab引起的葡萄膜炎的病例（眼部） 52
环孢素与Nivolumab相关的干眼症：1例进展为角膜穿孔的病例（眼部）（环孢素） 53
Ipilimumab引起的眼和眼眶炎症：病例系列及文献综述（眼部） 54
1例经免疫治疗效果不佳的转移性黑色素瘤合并严重不良反应（神经肌肉） 56
Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤引起坏死性脊髓病变1例病例报告及
文献复习（神经肌肉）（Infliximab） 57
风暴从何而来：Ipilimumab诱发甲状腺风暴的案例（内分泌系统） 59
2例接受Nivolumab治疗的自身免疫性甲状腺疾病血清学加重的病例报告
（内分泌系统） 60
在患有晚期黑色素瘤和克罗恩病的患者中使用IL-6阻断进而选择性抑制自身免疫疾病
恶化同时保留抗肿瘤临床益处：病例报告（消化系统）（免疫系统）（Pembrolizumab）（Tocilizumab） 61
一种新的副肿瘤综合征肺肿瘤血栓性微血管病变，被误诊为PD-1诱导的肺炎
（血管）（Nivolumab）（波生坦）（依前列醇） 63
复发型胸腔积液和心包压塞作为Nivolumab疗法假性进展的临床表现
2例报告（肺、心脏）（胸腔穿刺）（心包穿刺） 65
免疫疗法相关暂时性棘层松解性皮肤病的病例报告
因抑制CTLA-4而非PD-1诱导产生的皮肤毒性反应（皮肤） 69
Nivolumab相关的急性肾小球肾炎：病例报告和文献综述（泌尿系统）（血液透析） 74
1例使用Nivolumab治疗合并类风湿关节炎的恶性黑色素瘤患者的病例报道
（风湿免疫） 80
乳腺癌患者使用抗PD-1药物治疗诱发淋巴细胞性结肠炎的1例报告
（消化系统）（布地奈德） 85
Pembrolizumab诱导1型糖尿病病例及讨论（内分泌系统） 86
Nivolumab治疗小儿胶质母细胞瘤后严重脑水肿1例报告（神经肌肉）（甘露醇） 87
抗PD-1药物相关结肠炎：25例病例报告（消化系统）（Nivolumab）（Pembrolizumab）（Infliximab） 89
系列病例报道：癌症免疫检查点抑制剂治疗的风湿性免疫相关不良事件（风湿免疫（Apremilast） 90
Pembrolizumab诱发硬皮病（风湿免疫）（IVIg、霉酚酸酯、羟氯喹） 91
Pembolizumab治疗转移性恶性黑色素瘤诱发机化性肺炎（呼吸系统） 93
Pembrolizumab联合化疗治疗非小细胞肺癌患者激活肺结节病（呼吸系统） 94
Nivolumab诱发膀胱炎1例（泌尿外科） 95
在转移性胆管癌患者中Pembrolizumab诱导的1型糖尿病（内分泌系统） 96
抗PD-L1单克隆抗体Atezolimumab诱导自身免疫性糖尿病（内分泌系统） 97
免疫检查点抑制剂相关的1型糖尿病系列病例报道（内分泌系统） 98
Nivolumab治疗相关银屑病关节炎和自身免疫性甲状腺功能减退症的
新发掌跖银屑病1例（皮肤）（甲氨蝶呤） 99
Nivolumab诱导心包压塞个案分析（心包穿刺） 101
Pembrolizumab诱导全血细胞减少症（血液系统）（IVIg） 102
Nivolumab相关性肺炎病例报告（呼吸系统） 104
肾病综合征伴癌症免疫治疗：2例报告（泌尿系统） 106
肾细胞癌患者Nivolumab相关性肾病综合征：1例报告（泌尿系统）（霉酚酸酯） 107
Nivolumab引起的孤立性肾上腺功能不全：病例报告（内分泌系统） 108
肺腺癌患者Nivolumab诱发的甲状腺功能减退和选择性垂体功能不全：
1例病例并文献复习（内分泌系统）（T4、T3和氢化可的松） 109
Nivolumab诱导的并发性吉兰-巴雷综合征和重症肌无力在转移性肾细胞癌
患者中的病例报告（神经系统）（血浆置换、IVIg、Rituximab和Infliximab） 110
Nivolumab引起的鳞状细胞癌患者重症肌无力：病例报告（肌肉关节）
（溴吡斯的明） 111
Nivolumab治疗心脏转移性黑色素瘤致纯红细胞发育不全：1例报告（血液系统） 112
非小细胞肺癌免疫治疗意外不良事件2例（神经肌肉）（吡啶斯的明，美斯的明） 113
Ipilimumab治疗黑色素瘤引起的严重眼部肌炎：2例病例报告（神经肌肉）
（IVIg，霉酚酸酯） 115
1例Nivolumab诱导的严重多发单神经病变和横纹肌溶解（神经肌肉） 117
非小细胞肺癌患者使用Ipilimumab和Nivolumab治疗引起重症肌无力、
肌炎和多发性神经病1例报告及文献复习（神经肌肉） 121
使用Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤致急性炎症性脱髓鞘性多发性神经元病变
1例病例报告及文献复习（神经肌肉）（IVIg） 126
1例Pembrolizumab治疗恶性黑色素瘤致自身免疫性局限性脑炎的罕见病例
（神经肌肉）（阿昔洛韦，IVIg） 129
病例报告：免疫检查点抑制剂治疗转移性黑色素瘤导致脑炎伴脑干受累
（神经肌肉） 130
类固醇治疗Nivolumab相关脑炎1例报告（神经肌肉） 132
抗PD-1治疗相关血清阴性的重症肌无力患者中发现一种抗横纹肌抗体即抗肌联
蛋白抗体（神经肌肉）（依酚氯铵） 133
免疫检查点抑制致鼻窦炎2例（耳鼻喉）（Ipilimumab）（Nivolumab）
（Adalimumab） 134
难治性转移性肺鳞状细胞癌患者使用Nivolumab治疗在获得持续缓解前出现
重症肺炎的1例报告（呼吸系统） 136
抗PD-1药物治疗引起皮肤环状肉芽肿2例（皮肤） 138
Nivolumab治疗肺腺癌引起白癜风1例报告（皮肤） 139
肝癌肺转移患者使用Pembrolizumab致急性肝衰竭1例报告（消化系统）
（血浆置换） 140
1例50岁女性膀胱癌患者接受免疫治疗引起结肠炎的病例报告（消化系统）
（Ipilimumab）（Nivolumab）（Infliximab）（布地奈德）（氢化可的松栓剂） 142
首例Pembrolizumab诱导的免疫介导的出血性胃炎（消化系统）（Infliximab） 143
注射Pembrolizumab后出现乙型肝炎再激活的1例病例报告（感染） 144
病例报告和文献综述：Nivolumab诱发原发性甲状腺功能减退症和孤立性
ACTH缺乏症（内分泌系统） 145
Nivolumab引起的重症肌无力：1例病例报告（肌肉关节） 150
Nivolumab诱导的双侧葡萄膜炎和黄斑水肿：病例报告（眼毒性） 153
Nivolumab作为晚期非小细胞肺癌二线治疗引起胆道梗阻1例（消化系统） 158
Pembrolizumab诱发重症肌无力（神经内科）（血浆置换）（吡啶斯的明） 160
1例Nivolumab治疗晚期肺腺癌诱发皮肌炎的病例（风湿免疫） 161
Nivolumab治疗晚期肺癌后出现肺出血-肾炎综合征1例报告（呼吸系统）
（血浆置换）（CRRT） 163
Ipilimumab相关性自身免疫性垂体炎病例报告（内分泌系统） 164
卵巢癌中免疫检查点抑制剂相关不良反应的诊断和治疗（内分泌系统） 165
两种免疫检查点抑制剂Nivolumab和Ipilimumab联合治疗晚期黑色素瘤诱发重症
多形红斑病例（皮肤）（IVIg） 167
1例Nivolumab诱导的大疱性类天疱疮：程序性死亡蛋白配体-1程序性
死亡受体-1抑制剂相关皮肤毒症以及其诊断处理的推荐（皮肤） 169
Nivolumab联合达帕菲尼曲美替尼治疗相关Vogt-Koyanagi-Harada病样
葡萄膜炎（眼部） 170
Pembrolizumab联合立体定向放射治疗人免疫缺陷病毒感染并发晚期
非小细胞肺癌（心脏、肺） 171
Ipilimumab引起的弥漫性，非坏死性肉芽肿性淋巴结炎和肉芽肿性血管炎的
病例报告（呼吸系统） 172
Nivolumab诱发的肺炎高发病率和早期发作：4例病例报告和文献复习（呼吸系统） 173
白细胞介素-6作为接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者免疫相关
不良事件的潜在介质之一：病例报告的证据（呼吸系统）（Tocilizumab） 174
Nivolumab诱导的间质性肺疾病：1例报告（呼吸系统） 175
免疫检查点抑制剂的神经系统并发症：病例系列（神经系统） 176
Nivolumab诱发的肌炎：病例报告和文献复习（肌肉关节）（IVIg） 177
抗PD-1和抗PD-L1免疫疗法的冠状动脉毒性：病例报告及文献综述和国际注册摘要
（冠脉痉挛）（维拉帕米） 178
免疫检查点抑制剂介导的肌炎和重症肌无力：1例病例报告以及评价和处理的回顾
（肌炎）（血浆置换） 179
严重的Pembrolizumab引起的中性粒细胞减少症1例（血液系统）
（粒细胞集落刺激因子、IVIg、环孢素） 180
癌症免疫疗法时代免疫检查点抑制剂介导的细胞凋亡的处理：4例报告
（血液系统） 181
Ipilimumab和Nivolumab治疗转移性黑色素瘤后出现Bell面瘫的病例报告
（神经肌肉）（伐昔洛韦） 183
1例与使用Pembrolizumab相关的重症肌无力病例（神经肌肉）（IVIg） 185
高级别胶质瘤免疫治疗时代的临床决策4例报告（假进展） 186
Atezolizumab诱发垂体炎2例（内分泌系统） 190
Nivolumab治疗后发生自身免疫性糖尿病的病例报告（内分泌系统） 192
具有挑战性的免疫相关毒性处理（消化系统）（Pembrolizumab）
（Nivolumab）（Ipilimumab）（Atezolizumab）（Infliximab） 193
1例Nivolumab相关胆管炎和文献综述：如何寻找正确的工具来正确诊断
这一罕见的免疫相关不良事件（消化系统） 195
复发性鼻咽癌患者接受抗PD-1免疫治疗后出现放射治疗诱导的抗肿瘤免疫
反应及免疫相关不良事件1例（耳鼻喉） 196
Pembrolizumab诱导急性血栓形成（血液系统） 204
Nivolumab诱导风湿免疫患者出现缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿：
1例病例报告（风湿免疫） 207
黑色素瘤患者经免疫检查点抑制剂治疗中被隐藏的完全缓解：
2例病例报告（消化系统） 213
Ipilimumab和Nivolumab联合治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎合并糖尿病患者
诱发甲状腺风暴：1例病例报告（内分泌系统） 217
关于Nivolumab引起肺炎的高发和早发：4例病例报告及文献综述（呼吸系统） 224
与抗PD-1免疫治疗相关的微小病变性肾小球病：1例报告（泌尿系统） 231
Nivolumab诱导性心包积液的保守治疗：1例病例报告和文献回顾（心脏毒性） 235
免疫疗法引起的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症：简要回顾和病例报告
（血液系统） 240
转移性黑色素瘤患者继发于Nivolumab和Ipilimumab的再生障碍性贫血：
1例病例报告（血液系统） 247
阿马西普用于严重免疫检查点抑制剂相关的心肌炎（心脏毒性） 252
Alemtuzumab用于PD-1治疗引起的免疫相关性心肌炎（心脏毒性） 253
Nivolumab引起的再生障碍性贫血：病例报告和文献复习（血液系统） 254
免疫检查点抑制剂相关不良反应管理：病例报告总结 255
免疫检查点抑制剂相关不良反应的Meta分析 262
索引 294
后记 298
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| 內容試閱：
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序言
北京协和医院呼吸与危重症医学科肺癌中心团队，与时俱进，发扬协和严谨求精的精神，在免疫检查点抑制剂整体改变癌症治疗现状的一开始就关注其不良反应，收集了几乎所有SCI公开发表的病例报告，花费了大量时间。通过认真学习并加以总结，形成规律，为这一场在人类医学史上从未有过的癌症治疗革命带来的一组新型疾病的诊断和治疗的传播进行了一项开拓性的工作。充分发挥了百年协和综合实力超强的特点，为医学的进步和发展贡献协和人的力量！望在此基础上深入进行大数据的积累和转化性研究。
2020年9月
前言
自2011年免疫检查点抑制剂单克隆抗体成功治疗了晚期肺癌及黑色素瘤以来，已经从总体上改变了癌症治疗的格局，并且使晚期癌症患者长期生存成为可能。然而，以程序性死亡蛋白-1抑制剂、程序性死亡蛋白配体-1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂为代表的免疫治疗相关不良反应（irAEs）的发生越来越多。这些irAEs表现是独一无二的，与传统的抗肿瘤治疗的不良反应几乎完全不同，通常有延迟和超急性的发病特点。其毒性反应谱可以涉及任何器官系统，轻中度的可治疗、可逆转，但也有一些是严重的，可导致损伤甚至死亡。汤铭曰：苟日新，日日新，又日新，关于irAEs的临床病例报道越来越多，但其囿于无法进行大规模前瞻性研究的现状。对于肿瘤专业和非肿瘤专业的医师来说这一领域的知识都是崭新的，都要将自己归零，从头学起。尤其对偏重于肿瘤内科研究的医师，对其知识储备和临床技能是一个极大的挑战。学习的起点除了学习现有的相关指南，解决大部分较为常见和轻中度irAEs以外，个案的积累学习也非常重要，尤其是对公开发表的病例报告进行详细学习和解读更为重要。
北京协和医院呼吸与危重症医学科肺癌中心团队在2019年5月进行了免疫检查点抑制剂相关不良反应的文献检索。收集了200余例的病例报告，对每一个病例进行了精读、讨论和点评。由此编写了本书，旨在解答为什么患者接受免疫检查点抑制剂治疗不能达到令人满意的效果。我们已经深刻地认识到问题的答案在于科学的复杂性已经从根本上改变了医学领域，曾经靠一个工匠式的医师拟定一个治疗方案就可以挽救患者的年代已经一去不复返了。我们必须向航天工程师学习，让各个部分的零件配合默契，在为患者提供救助和慰藉时，联合医学的综合实力通过多学科合作的方式于细微之处让患者的整个系统张弛有度，达到患者对免疫检查点抑制剂疗效的最优预期。
本书是临床医师从对irAEs的初识到有了较为深入的了解之后的报道，因此为了让读者了解这一认识过程，全书根据文献发表的时间顺序进行了编排，又考虑到irAEs的治疗带有明显的器官系统诊断和处理的规律性，所以病例索引部分标注了器官系统以便于阅读。此外，考虑到irAEs处理方法的前沿性，将较为特殊的治疗处理手段也进行了标注，便于读者了解借鉴。
本书的准备时间较为仓促，加之对irAEs的理解有限，不足之处请海涵雅正！您的理解和支持，必将是我们心无旁骛、跬步不停的动力！
张力
2020年7月
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