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編輯推薦： 本书是wiley 出版的 The art of process chemistry 的中文版，全书共七章，每一章都针对一个临床候选项目的合成工艺进行论述，并且分析了目标化合物的药物化学合成路线。同时本书也论述了如何通过优化原有路线，设计新的路线或开发新的化学转化方法来克服相关药物化学合成路线存在的潜在问题。通过这样的优化，将合成化学工艺提升到艺术的高度。书中每一章都由两部分组成，反映了工艺化学的两个基本作用：构建成本效率的工艺过程与发现新的高效的化学。在每一章的项目开发过程中，讨论了工艺化学开发研究的初始阶段。 內容簡介： 默克的创始人GeorgeMerck曾经说过, 我们从来不要忘记，做药是为了人，而不是为了利润。如果我们记住这一点，利润会随之而来，并且从不会失约。我们记得越深刻，利润也就越大。秉承这一原则，默克的研发化学家们在做好药物合成工艺的同时，愿意给同行分享工艺开发过程中的技术成果。 本书介绍了九个药物的工艺开发过程。每一个药物的工艺开发都是一个完整的故事。基本都从药物的背景知识入手，以反合成分析的策略探讨化学键切断的可行性以及药物化学合成路线存在的问题，按照药物开发的进度提出解决问题的方案。并把解决问题过程中发现的新方法发展成新的化学工艺。 在工艺开发过程中，研发化学家们充分考虑工艺的安全、环境、路线设计、反应步骤及顺序、保护基团取舍、后处理、原材料的市场供应、成本控制以及工艺开发的时机等方方面面。本书展示了默克公司工艺开发的精湛技巧，也体现了工艺开发中永不满足的精神。因此，本书可以作为国内药企研发人员的参考书，也可以作为药物合成、有机化学等专业本科高年级以及研究生的参考书。默克的创始人GeorgeMerck曾经说过, 我们从来不要忘记，做药是为了人，而不是为了利润。如果我们记住这一点，利润会随之而来，并且从不会失约。我们记得越深刻，利润也就越大。秉承这一原则，默克的研发化学家们在做好药物合成工艺的同时，愿意给同行分享工艺开发过程中的技术成果。 本书介绍了九个药物的工艺开发过程。每一个药物的工艺开发都是一个完整的故事。基本都从药物的背景知识入手，以反合成分析的策略探讨化学键切断的可行性以及药物化学合成路线存在的问题，按照药物开发的进度提出解决问题的方案。并把解决问题过程中发现的新方法发展成新的化学工艺。 在工艺开发过程中，研发化学家们充分考虑工艺的安全、环境、路线设计、反应步骤及顺序、保护基团取舍、后处理、原材料的市场供应、成本控制以及工艺开发的时机等方方面面。本书展示了默克公司工艺开发的精湛技巧，也体现了工艺开发中永不满足的精神。因此，本书可以作为国内药企研发人员的参考书，也可以作为药物合成、有机化学等专业本科高年级以及研究生的参考书。 目錄： 第一章开发非核苷逆转录酶抑制剂依法韦仑及相关的候选药物1 1.1第一个候选药物（2）2 1.1.1项目发展状况2 1.1.2化学研究9 1.2依法韦仑17 1.2.1项目发展状况17 1.2.2化学研究31 1.3结论37 致谢37 参考文献38 第二章CCR5受体拮抗剂41 2.1项目发展状况41 2.1.1药物化学的合成路线41 2.1.2工艺开发43 2.2化学研究57 2.2.1动力学拆分59 2.2.2配体修饰62 2.2.3NMR研究揭示反应机理62 2.2.4确认保留-保留机理的进一步研究66 2.3结论68 致谢69 参考文献69 第三章5-还原酶抑制剂非那雄胺的研发故事72 3.1项目发展状况73 3.1.1非那雄胺73 3.1.2第二代候选药物89 3.2化学研究98 3.2.1机理研究DDQ氧化98 3.2.2酯合成Weinreb酰胺的新方法104 3.3结论105 致谢105 参考文献105 第四章利扎曲坦（Maxalt）：5-HT1D受体激动剂110 4.1项目发展状况111 4.1.1药物化学的合成路线111 4.1.2工艺开发112 4.2化学研究123 4.2.1应用钯催化环化反应合成吲哚乙酸123 4.2.2发展钯化学的吲哚合成新方法125 4.3结论131 致谢131 参考文献131 第五章SERM：选择性雌激素受体调节剂134 5.1项目发展状况135 5.1.1药物化学的合成路线135 5.1.2工艺开发136 5.2化学研究147 5.2.1亚砜导向的烯烃还原机理147 5.2.2亚砜导向的硼烷还原反应在其他类似化合物的应用150 5.3结论152 致谢152 参考文献152 第六章HIV整合酶抑制剂：雷特格韦156 6.1项目发展状况157 6.1.1药物化学的合成路线157 6.1.2工艺开发158 6.2化学研究173 6.2.1微波促进热重排的研究173 6.2.2热重排反应的机理研究173 6.3结论180 致谢180 参考文献180 第七章环戊烷基NK-1受体拮抗剂182 7.1项目发展状况183 7.1.1药物化学的合成路线183 7.1.2工艺开发185 7.2化学研究201 7.2.1Red-Al还原烯丙醇（46）201 7.2.2氧离子还原的构象问题202 7.2.3手性酰亚胺（67）合成醚键204 7.3结论208 致谢208 参考文献209 第八章葡激酶活化剂212 8.1项目发展状况212 8.1.1药物化学的合成路线212 8.1.2工艺开发214 8.2化学研究220 8.2.1开发N-Boc-四氢吡咯的手性-芳基化新工艺220 8.2.2N-Boc-四氢吡咯的手性-芳基化反应的适用范围222 8.2.3偶联反应细节考察224 8.3结论225 致谢226 参考文献226 第九章CB1R反向激动剂泰伦那班229 9.1项目发展状况229 9.1.1引言229 9.1.2药物化学的合成路线230 9.1.3初始策略最后一步形成酰胺键231 9.2项目进一步开发239 9.2.1引言239 9.2.2新的合成路线240 9.2.3评估和路线选择257 9.3结论258 致谢258 参考文献258 索引261 內容試閱： 艺术是什么？根据维基百科，艺术是指引起人的情感或情绪的，经过精心整合的过程或作品。 音乐是伟大的艺术形式之一，能给听众带来强大的共鸣。从质朴到高尚，从物质到精神，全方位地改变了人类的情感。这一原则也适合人类的许多活动。当某一物体在感官或情感上对人的吸引力超过一定限度时，人们就会从中发现美感，从而上升到艺术。比如奥运会的百米比赛，运动员们强健的体魄和矫健的身姿，给观众带来了运动的美和激情，这也是艺术。 当然，该原则也适用于科技。例如，流线型的汽车更容易吸引眼球、唤起人们的情感，它既适合提速，也使人们从中甚至内部装饰上发现美。 在进行创造和创新的科学前沿更容易发现艺术。对于有机合成来说，合成化学家们感受到高度创新性、创造性和时效性带来的美感。这一刻，有机合成化学也上升到了艺术。 药物研发是有机合成化学的前沿领域之一。在药物研发实验室中，有机合成化学在药物化学和工艺化学两个方面都起了重要作用。 药物化学的目标是确定潜在新药的化学结构。这些新药最终上市，解决新的医疗需求，改善全人类的生活质量。新药的销售是医药产业持续发展的命脉。药物化学在药物发现过程中影响广泛，也是有机合成化学家的首要工作之一。 药物化学家合成目标化合物需要有机合成化学的专业知识和技能，但是病理学、药理学和生理学的知识对于进一步开发与否的评估、决策也必不可少。药物化学家通常制备少量新化合物用于生理测试和ADME（吸收、分布、代谢和排泄）研究，通过定量构效关系等指标确定候选药物。随着计算生物化学的发展，可以想象，药物化学家只需要在网络上测试想象、虚拟的化学结构，不再需要体内和或体外的研究实物。总之，有机合成化学只是药物化学家们工作的一部分。 药物化学确定新药后，工艺化学家的目标是及时开发清洁、经济、高效的生产工艺。保证工艺的重现性以及产品质量符合标准（如ICH规范）是工艺化学家的最低目标。 为确保新药按时上市，工艺化学家既要确保候选药物的供应速度，也要尽可能降低药物的制造成本。只有这样，新药开发才能良性循环。 如何降低制造成本？制造成本由运行成本和原料成本两部分组成。 运行成本包括设备折旧、人工成本、管理费、供应商利润等。在工艺中减少合成步骤能直接降低运行成本。汇聚式合成路线通常比线性合成路线效率更高。反应时间和后处理时间（即总运行时间）是影响运行成本的主要因素。排放物处理是影响运行成本的另一个重要因素。生产过程中所有排放物都必须妥善处理。为保护生态环境，有关排放物处理的法规越来越严格。随着时间推移，处理排放物的成本逐年增加。因此，绿色化学的概念对有机合成及化学工艺至关重要。降低排放物处理成本最直接的方式是减少生产过程的排放量。e因子或PMI（工艺流程重量指数）用来衡量排放量与产品量的对应关系。工艺化学家应该在日常开发中把握好这些指标。另外，涉毒涉爆试剂不仅增加应用成本，也对产品质量满足ICH规范要求增加分析压力，随即也增加运行成本。 原料成本与反应总收率直接挂钩。总收率越高，原料总需求量越少，从而原料成本越低。此外，为降低原料成本，工艺化学家必须与采购部门合作。如果能用大宗化学品进行简单加工获得原料，从长远看，原料成本将只取决于原料需求量。如果需求量大，原料价格会急剧降低。叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）的市场价格就是一个极好的例子。因为好几种碳青霉烯抗生素共用关键原料4AA，需求量大增，该试剂价格随之大幅度降低。TBDMSCl现已成为常用试剂，非常廉价。 另一方面，不同的制造工艺改变了原料采购成本。开发原料成本更合理的合成新路线极为必要。工艺化学家们应该综合最先进的有机化学知识，设计新的官能团转换，挑战新的问题，开发出更具成本优势的工艺。 工艺化学家如何提升新药研发的速度？从大的方面看，该目标与成本之间也可能密切相关。为支持临床前和临床研究，包括一期到三期的临床试验，工艺化学家必须根据GMP指南制备新药的原料药。原料药交付时间对研发时间表至关重要。愈早交付原料药，新药上市时间就愈可能提前，患者和公司都从中受益。新药专利期限是以药物化学专利申请日计算的。原料药交付愈早，临床研究完成得愈快，上市后的新药受专利保护的期限愈长。如果因为其他原因提前终止研发，制药公司就可更早避免额外的开发成本。因此，原料药交付越快，项目成本效益越高。 就原料药交付而言，更快意味着什么？工艺化学家如何才能更快地提供原料药？即使合成路线长而且成本高，原有的药物化学路线是否适合放大，还是只能进行少量制备？答案因人和具体情况而异。工艺化学家必须具有敏锐的化学洞察力，清楚优化哪条路线，了解哪条路线可能是潜在的生产路线。如果把时间和精力花在优化不合适的路线上，除了浪费资源外毫无实际意义。为了节约资源，应该在较短的时间内做出相应的判断，平衡短期目标和长期目标。显然，判断的关键取决于工艺化学家的素养。 由此可见，药物研发过程对工艺化学家与药物化学家的要求区别很大。在充分理解成本效益的基础上，工艺化学家以最先进的方法设计出新药的最佳全合成路线。有机合成化学是工艺化学家最重要的基础，它影响研发工作的各个部分，并指导工艺化学家的所有决策。实际上，产业界的工艺化学家与学术界的有机合成化学家并没有多少区别。在科学层面，他们追求的目标是相同的。因此，工艺化学家也必须是创新的有机合成化学家，努力追求新颖的、高效的化学。 本书共有九个章节，每一章都描述了一个临床新药的合成化学。其中一些药物已经成功上市。每一章都由两部分组成,构建高效的工艺过程与发现新的化学过程，反映了工艺化学的两个基本作用。每一章第一节的项目开发过程，作者将先讨论工艺化学研发的第一个阶段。每一章都分析了药物化学合成目标化合物的路线。为了克服药物化学合成路线的潜在问题，或考虑优化原有路线,或考虑设计新的路线,或开发新的化学转化方法，在开发过程中，工艺路线的研发状态会根据临床研究的不同阶段进行相应的调整。有些章节还叙述了已上市药物的生产工艺的改进。为了实现药物研发的终极目标，可能需要重新设计工艺。通过优化，工艺创新将合成化学提升到艺术的高度。 上面描述的只是工艺化学家工作的一部分。如每章第二节化学研究部分，着重介绍在工艺开发中发现的有机合成化学新进展。为了满足科学好奇心，推动有机合成化学的发展，工艺化学家们对这些反应的适用范围以及局限性进行进一步优化研究。为确保反应稳健可靠，他们以更科学的方式进行反应优化，并进一步阐明反应机理。机理研究对提高有机合成化学技巧非常有帮助，也将这些反应提高到一个更高层次，也就是艺术。 近年来，制药工业发展速度大大加快。一方面专利到期，另一方面新药研发成功率降低，降低了行业收入的增幅，使得制药行业把效率提升到重中之重。表面上看，预算紧缩似乎限制了研发的发展，但重压之下也是改进研发、提高效率的机会，促进创新提升到更高水平，把研究转变为一门艺术。 本书每章都独特地阐述了工艺化学的上述两个方面。请仔细阅读本书叙述的工艺开发项目，笔者相信这些案例达到了艺术的水准。 2010年5月 安田信义

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