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? 服药时间不同会导致药物疗效的差异? 约有300种药物的疗效呈现给药时间依赖性，“临床篇”详细介绍了高血压、高脂血症等常见病的病因、治疗药物和药代动力学的节律及时辰治疗? 与传统的给药方案相比，时辰治疗给药方案能使药物耐受性提高5倍、疗效提高2倍? 全方位展示了药物代谢酶/ 转运体表达与活性的时辰节律，以及时钟基因对药物代谢酶/ 转运体的调控效应与作用机制
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| 內容簡介： |
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生物钟与药代动力学为新兴交叉领域，该领域的研究成果可直接用于指导临床药物的科学合理使用。《生物钟与药代动力学》分为上、中、下三篇共十三章。上篇为基础篇，简要介绍了生物钟系统、药代动力学、药物代谢酶与转运体；中篇为科研篇，介绍了生物钟与药代动力学的常用研究工具和方法、代谢酶与转运体的时辰节律调控；下篇为临床篇，介绍了高血压、高脂血症、类风湿关节炎、癌症、哮喘等疾病的病因、治疗药物和药代动力学的节律及时辰治疗。《生物钟与药代动力学》详细阐述了生物钟与药代动力学的基础理论、研究进展及临床应用，全方位展示了药物代谢酶转运体表达与活性的时辰节律，以及时钟基因对药物代谢酶转运体的调控效应与作用机制。
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| 目錄：
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目录
基础篇
**章 生物钟系统 3
**节 时钟因子 10
第二节 生物钟与健康 16
第三节 常用术语 30
第二章 药代动力学 33
**节 概述 33
第二节 药代动力学与药物研发 40
第三节 时辰药代动力学 42
第四节 常用术语 44
第三章 药物代谢酶 46
**节 Ⅰ相代谢酶 46
第二节 Ⅱ相代谢酶 51
第四章 药物转运体 56
**节 摄取转运体 56
第二节 外排转运体 59
科研篇
第五章 常用研究方法 65
**节 动物实验 65
第二节 组织微粒体代谢实验 73
第三节 细胞实验 74
第四节 双荧光素酶报告基因检测 79
第五节 血清刺激实验 81
第六节 实时荧光定量聚合酶链反应 83
第七节 蛋白质印迹法 86
第八节 染色质免疫沉淀 88
第九节 电泳迁移率变动分析 90
第六章 Ⅰ相代谢酶的节律研究 93
**节 Cyp2a45的节律 93
第二节 Cyp2b10的节律 111
第三节 Cyp2e1的节律 121
第四节 Cyp3a11的节律 129
第五节 Fmo5的节律 159
第六节 其他酶的节律 170
第七章 Ⅱ相代谢酶的节律研究 180
**节 Ugt1a1 的节律 180
第二节 Ugt2b 的节律 195
第三节 Sult1a1 的节律 203
第八章 转运体的节律研究 212
**节 Mrp2的节律 212
第二节 P-gp 的节律 226
临床篇
第九章 高血压的时辰治疗 239
**节 高血压概述 239
第二节 常用药物及药代动力学 241
第三节 时辰用药 248
第十章 高脂血症的时辰治疗 255
**节 脂代谢与高脂血症概述 255
第二节 常用药物及药代动力学 261
第三节 时辰用药 268
第十一章 类风湿关节炎的时辰治疗 273
**节 类风湿关节炎概述 273
第二节 常用药物及药代动力学 274
第三节 时辰用药 277
第十二章 癌症的时辰治疗 281
**节 癌症概述 281
第二节 常用治疗方法 284
第三节 时辰用药 285
第十三章 哮喘的时辰治疗 289
**节 哮喘概述 289
第二节 常用药物及药代动力学 291
第三节 时辰用药 293
参考文献 298
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| 內容試閱：
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基础篇 第一章生物钟系统 地球绕地轴自转的周期为23小时56分4秒，绕太阳公转的周期为365.25天。地球还有一个围着它绕转的卫星，即月球。月球公转的周期为29.5天（朔望月）。月球绕着地球转，地球和月球一起绕着太阳转，它们的旋转律动无时无刻不在影响和控制着地球上的生物。太阳是地球上所有生命的能源和动力，只有当生命的节奏与自然环境，特别是与能量供应的节奏吻合的时候，才能在生物演化的过程中被自然选择而存活下来。 生物节律 生物的行为活动和生理功能具有多种节律，按其周期长短可分为以下几类：①超日节律，指周期短于20小时、变动频率超过每日1次的生物节律，如机体电位变化和呼吸往复。②近似昼夜节律，指周期约为24小时的生物节律，有人直接称之为“昼夜节律”，但是按照时辰生物学的定义，近似昼夜节律与昼夜节律并非同一概念。近似昼夜节律指在没有任何授时因子（光、温度和食物等）的条件下，机体表现出来的自身固有节律。它接近但往往并不恰好等于一昼夜的时间，而昼夜节律是指机体的近似昼夜节律与环境昼夜变动节律同步后的表现。此时机体的近似昼夜节律具有与环境节律相同的周期，即一昼夜。哺乳动物的睡眠-觉醒、摄食、躯体活动、心率、血压、体温和激素（如褪黑素）等皆具有昼夜节律。③近似潮汐节律，指周期约为12.4小时的生物节律。海洋生物的生理功能和行为活动常具有这种节律。④亚日节律，指周期性变化频率少于每日1次的节律。一般周期长于28小时的节律属于亚日节律。例如，妇女月经周期节律、鸟类迁徙的季节节律及动物的冬眠。以上这些节律都是生物为了适应地球自转和公转导致的自然环境周期性变化（如光照、温度、湿度和食物供应等）而形成的。生物节律是由体内存在的“生物钟”控制和调节的。生物钟是生物体内在的计时结构或时钟，启动和控制着所有生物节律。 早在公元前300多年就有了关于生物钟的记载，古马其顿国王亚历山大大帝发现了酸豆树每天按时开花、凋零的现象。他手下的船长安德罗斯申尼斯也曾向亚历山大大帝描述罗望子树的树叶昼夜开合现象。同在公元前300年的战国时期，中医经典《黄帝内经》有云：“朝则人气始生，病气衰，故旦慧；日中人气长，长则胜邪，故安；夕则人气始衰，邪气始生，故加；夜半人气入藏，邪气独居于身，故甚也。”疾病的普遍规律为白天向愈，夜晚加重，皆因昼则阳盛，人体抗邪能力趋强，夜则阳衰，人体抗邪能力向弱。《黄帝内经》详细描述了人的身体状况随环境变动而变化的周期性现象，提出“人与天地相应”，主张“因时施治”。达尔文也研究过植物的昼夜节律，并提出昼夜节律的可遗传性。正式提出和记载植物生物钟现象的人，是如今人们熟知的、以创建动植物分类和双名法而享誉世界的瑞典博物学家卡尔？林奈。1751年，他观察到黄鹌菜和蒲公英每天都以0.5小时为周期绽放、凋落。于是，林奈就把它们和金丝桃、万寿菊、睡莲等不同时间开放的花种在一起，把花圃修建得像钟面一样，组成花的“时钟”（图1-1A）。这些花在24小时内陆续开放，人们只要看看什么花刚刚开放，就知道大致是几点钟。1729年，法国天文学家麦兰观察到，含羞草在白天的时候会精神抖擞地展开叶片，而到了夜晚，它们的叶片就会合拢垂下（图1-1B）。他把含羞草放到一个不透光的碗橱里（黑暗环境中），试图看看含羞草的叶片会不会发生变化。结果发现尽管含羞草一直在暗处，但它的叶子仍然有节奏地开合，仿佛有自己的昼夜时间表（图1-1B）。在它的“主观黑夜”里，其叶子打蔫，而在它的“主观白昼”里，叶子又挺起来。此外，所有的叶子都在同一时间完成这一活动。可以说，是麦兰**次记录了内源性的而不是光或其他外因造成的昼夜节律性振荡。 图1-1林奈的花钟（A）和含羞草叶片的昼夜节律现象（B） 在日常生活中，几乎每个人都有这样一种感觉：有时体力充沛，情绪饱满，精神焕发，而有时却又感到浑身疲乏，情绪低落，精神萎靡。迥然不同的两种情况是怎么在同一个人身上发生的呢？20世纪初，德国内科医生Wilhelm Fliess和奥地利心理学家Hermann Swoboda通过长期的临床观察，揭开了其中的奥秘。原来，在患者的病症、情感及行为的起伏中，存在着一个以23天为周期的体力盛衰变化（称为“体力钟”）和以28天为周期的情绪波动（称为“情绪钟”）。体力钟影响着人们的体力状况，包括对疾病的抵抗能力、肌肉收缩能力、身体各部位的协调工作能力、动作速度、生理变化适应能力及其他一些基本的身体功能和健康状况等。情绪钟影响着人们的创造力、对事物的敏感性和理解力及心理方面的一些机能等。大约过了20年，奥地利因斯布鲁克大学的Alfred Teltscher教授，在研究了数百名高中和大学学生的考试成绩后，发现人的智力是以33天为波动周期的（称为“智力钟”）。智力钟影响着人们的记忆力、敏捷性及对事物的接受能力、逻辑思维和分析能力等。后来，人们把这三位科学家发现的三个生物节奏总结为“人体生物三节律”，又称“PSI周期”［PSI分别代表physica（l体力）、sensitive（情绪）、intellectual（智力）］。科学家们将体力、情绪与智力盛衰起伏的周期性节奏，绘制成三条波浪形的人体生物节律曲线（图1-2），并将其形象地比喻为一曲优美的生命重奏。 图1-2生物节律曲线图 20世纪中期，人们开始对生物钟进行广泛和深入的研究。德国生物学家Erwin Bunning、Jurgen Walther Ludwig Aschoff和美国生物学家Colin Pittendrigh被认为是生物钟研究的开创者。Bunning研究的是植物的叶闭合活动的生物钟行为，Aschoff研究的是人的体温、活动等和鸟类的一些生物钟行为，而Pittendrigh研究的是果蝇运动的生物钟行为。随着生态学、动物行为学、原生动物学、进化生物学、哺乳动物生理学及生物医学、农学等学科的发展，人们发现生物钟是存在于包括人类在内的几乎所有生物体内的现象。这个时钟有助于我们为日常的生理功能做好准备，这种规律性的适应被称为“昼夜节律”，但是人体内部生物钟的工作原理仍然是个谜。对于生物钟工作原理的探究直到20世纪90年代才取得了重大突破，科学家们至今仍在对生物钟的运行机制进行更为深入的研究和探讨。 在所有的生物节律中，昼夜节律与人类的关系*为紧密。地球上亿万年昼来夜往，永不停息，人体的各种生理功能随之建立了有规律的昼夜周期。人的体温早晨稍低，白天逐渐上升。新陈代谢活动，白天分解过程旺盛，晚间则同化过程增强。白天交感神经活动占优势，夜晚副交感神经活动占优势。人体的肾上腺素含量在白天某一时刻达到**水平，然后逐渐下降，12小时后再度上升。正常情况下，这些生理变化在一天之中的波动幅度是基本恒定的。人的学习与记忆能力、情绪和工作效率等也有明显的昼夜节律波动。有人总结了人体一天中的各种生理波动，具体如下： 1点：处于深夜，多数人已经睡了3～5小时，由入睡期—浅睡期—中等程度睡眠期—深睡期，进入有梦睡眠期。此时易醒/有梦，对痛特别敏感，有些疾病此时易加剧。 2点：肝脏仍继续工作，利用这段人体安静的时间，加紧产生人体所需要的各种物质，并把一些有害物质清除到体外。此时人体大部分器官工作节奏均放慢或停止工作，处于休整状态。 3点：全身休息，肌肉完全放松，此时血压低，脉搏和呼吸次数少。 4点：血压更低，脑部的供血量*少，肌肉处于*微弱的循环状态，呼吸仍然很弱，人容易死亡。此时全身器官工作节奏仍处于放慢状态，但听力很敏锐，易被微小的动静所惊醒。 5点：肾脏分泌少，人体已经历了3～4个“睡眠周期”（无梦睡眠与有梦睡眠构成睡眠周期），此时觉醒起床，很快就能进入精神饱满状态。 6点：血压升高，心率加快，体温上升，肾上腺皮质激素分泌开始增加，此时机体已经苏醒，为**次**记忆时期。 7点：肾上腺皮质激素的分泌进入高潮，体温上升，血液循环加速，免疫功能增强。 8点：机体休息完毕进入兴奋状态，肝脏已将身体内的大部分毒素排尽。大脑记忆力强，为第二次**记忆时期。 9点：神经兴奋性提高，记忆仍保持**状态，疾病感染率降低，痛觉*不敏感。心脏功能增强，精力旺盛。 10点：积极性上升，热情将持续到午餐时间，人体处于**次**状态。此时为创造力*旺盛时刻。 11点：心脏继续有节奏地工作，并与心理上的积极状态保持一致，人体不易感到疲劳，几乎感觉不到大的工作压力。 12点：人体的全部精力都已调动起来。全身总动员，需进餐。此时对酒精敏感。午餐时饮酒，下半天的工作会受到重大影响。 13点：午餐后，精神困倦，白天**阶段的兴奋期已过，此时感到有些疲劳，宜适当休息，**午睡0.5～1小时。 14点：精力消退，此时反应迟缓。 15点：身体状态改善，感觉器官此时尤其敏感，人体重新走入正轨。工作能力逐渐恢复，可持续数小时。 16点：此时为第三次**记忆时期。同时，血液中糖分增加，但很快又会下降，医生把这一现象称为“餐后糖尿病”。 17点：工作效率更高，嗅觉、味觉处于*敏感时期，听觉处于一天中的第二高潮。此时开始锻炼比早晨效果好。 18点：体力和耐力达一天中**峰，此时痛感重新下降，运动员此时应更加努力训练，可取得好的运动效果和训练成绩。 19点：血压上升，心理稳定性降到**点，精神*不稳定，容易激动，小事可引起口角。 20点：当天的食物、水分都已充分储备，体重*重。反应异常迅速、敏捷，司机处于**状态，不易出事故。
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