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| 編輯推薦： |
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本书介绍了NONMEM的基本概念，以及应用NONMEM软件进行PKPD建模的方法，是适用于刚刚进入定量药理学领域的研究者的入门级教材。作者在本书中详细阐述了从数据集组建、数据分析、模型构建、假设检验到模型评价的NONMEM建模全过程，并援引了众多应用实例，帮助读者深入理解群体模型化过程及其中的关键要素。编写过程中考虑到读者受众的多样性，对所涉及的专业PK、PD及统计学知识均已做出详细解释，并不要求读者具备特定的知识背景或接受过专业培训，适用于研究生、药学家、统计学家、药剂师、工程师及其他相关人员阅读。
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| 內容簡介： |
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《PKPD建模实践NONMEM软件入门》在简要介绍定量药理学学科相关基本原理的基础上,紧密结合NONMEM 软件的应用,通过一系列群体药物动力学和群体药物动力学-药效动力学的实例,从数据需求、模型构建评估到质量控制等角度进行了详尽的表述,包括相关数据的图像分析和数据集构建、建模和仿真的模型代码、模型的应用、模型结果的图形解析和各项内容的诠释以及模型评价等。《PKPD建模实践NONMEM软件入门》可供在新药研发、临床实践和药物监管中从事或关注定量药理学的研究人员或工作者参考使用。
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| 關於作者： |
主要译者
1.卢炜：北京大学药学院教授、博士生导师。曾任北京大学药学院药剂学系主任，北京大学医学部学术委员会委员，医学部药学学科评议组和临床药学评议组成员，药学院学术委员会委员，北京大学治疗药物监测与临床毒理中心学术委员会副主任，中国药理学会数学药理专业委员会副主任委员，药学学报、中国药学杂志等多家学术刊物的编委。主持或作为主要参加者参与多项guo家级大型课题。主持由辉瑞资助的北京大学定量药理学培训中心，为社会培养输送从事药物动力学研究的高级人才。研究方向包括：①群体药物动力学PopPK：PopPK在临床药学中的应用；新药研发中PopPK的模型化与仿真；PK分析软件工具的研制； ②药物动力学药效动力学PKPD：基于机制的PKPD；连续型与非连续型数据的PKPD；响应曲面模型在药物相互作用方面中的应用等。主要译者
1.卢炜：北京大学药学院教授、博士生导师。曾任北京大学药学院药剂学系主任，北京大学医学部学术委员会委员，医学部药学学科评议组和临床药学评议组成员，药学院学术委员会委员，北京大学治疗药物监测与临床毒理中心学术委员会副主任，中国药理学会数学药理专业委员会副主任委员，药学学报、中国药学杂志等多家学术刊物的编委。主持或作为主要参加者参与多项guo家级大型课题。主持由辉瑞资助的北京大学定量药理学培训中心，为社会培养输送从事药物动力学研究的高级人才。研究方向包括：①群体药物动力学PopPK：PopPK在临床药学中的应用；新药研发中PopPK的模型化与仿真；PK分析软件工具的研制； ②药物动力学药效动力学PKPD：基于机制的PKPD；连续型与非连续型数据的PKPD；响应曲面模型在药物相互作用方面中的应用等。
2.周田彦：北京大学药学院教授、博士生导师。目前主讲北大医学部本科生课程《生物药剂学与药物动力学》、研究生课程《高等药物动力学》、清华大学八年制学生课程《药代动力学和药效动力学》。现任中国药理学会定量药理学专业委员会副主任委员，中国药理学会药物代谢专业委员会委员，北京药理学会药物代谢专业委员会副主任委员，药学学报、中国临床药理学与治疗学杂志编委。主持多项国家及北京市教育部自然科学基金项目。研究方向包括：基于机制的药物动力学药效动力学PKPD；群体药物动力学；药物代谢酶诱导机理及功能。
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| 目錄：
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第1章 定量药理学的应用 1
1.1 概述 1
1.2 稀疏数据分析的应用 2
1.3 定量药理学的影响 4
1.4 临床实例 5
参考文献 7
第2章 群体模型的概念及术语 9
2.1 概述 9
2.2 模型要素 10
2.3 个体模型 11
2.4 群体模型 12
2.4.1 固定效应参数 12
2.4.2 随机效应参数 13
2.5 个体间随机变异L1模型 16
2.5.1 加和型变异 17
2.5.2 比例型变异 17
2.5.3 指数型变异 18
2.5.4 针对个体间变异的来源进行建模 18
2.6 观测值中的随机变异L2模型 19
2.6.1 加和型变异 19
2.6.2 比例型变异 20
2.6.3 混合型变异 21
2.6.4 对数型误差模型 23
2.6.5 RV表达式与预测浓度之间的关系 23
2.6.6 RV大小的意义 25
2.7 估算方法 25
2.8 目标函数 26
2.9 贝叶斯估计 26
参考文献 26
第3章 NONMEM概述及NM-TRAN控制文件编辑 27
3.1 概述 27
3.2 NONMEM系统的构成 27
3.3 一般规则 29
3.4 控制文件的必需组件 30
3.4.1 $PROBLEM 30
3.4.2 $DATA 31
3.4.3 $INPUT 34
3.5 用NM-TRAN指定模型 34
3.5.1 为特定的PK模型调用PREDPP子程序 34
3.5.2 在$PK模块中指定模型 37
3.5.3 在$ERROR模块中指定残留变异 43
3.5.4 使用$PRED模块指定模型 47
3.6 以$THETA、$OMEGA和$SIGMA指定初始估算值 48
3.7 请求执行估算和相关选项 54
3.8 请求参数估算值的精度 59
3.9 控制输出 60
参考文献 62
第4章 数据集 63
4.1 概述 63
4.2 数据集的排列 64
4.3 数据集中的变量 67
4.3.1 TIME 68
4.3.2 DATE 68
4.3.3 ID 69
4.3.4 DV 70
4.3.5 MDV 71
4.3.6 CMT 71
4.3.7 EVID 72
4.3.8 AMT 73
4.3.9 RATE 74
4.3.10 ADDL 75
4.3.11 II 76
4.3.12 SS 77
4.4 灵活构建数据集以应用于各种替代模型 77
4.5 事件记录示例 77
4.5.1 指定时间的可选方式 77
4.5.2 输注和零级输入 78
4.5.3 ADDL的使用 79
4.5.4 稳态法 79
4.5.5 达稳态前后的样本 80
4.5.6 稳态方案中的计划外给药 80
4.5.7 给药间隔无规律的稳态给药 81
4.5.8 多种给药途径 82
4.5.9 多重因变量数据的建模 82
4.5.10 用于$PRED的数据集 83
4.6 给药和观测之外的内容 83
4.6.1 其他数据项 83
4.6.2 协变量随时间的变化 85
4.6.3 标题行的引入 85
参考文献 86
第5章 模型构建的典型流程 87
5.1 概述 87
5.2 分析计划 88
5.3 分析数据集的创建 89
5.4 数据集的质量控制 90
5.5 探索性数据分析 91
5.5.1 EDA：群体描述 91
5.5.2 EDA：剂量相关的数据 94
5.5.3 EDA：浓度相关的数据 95
5.5.4 EDA：大数据集的注意事项 105
5.5.5 EDA：总结 107
5.6 基础模型的构建 107
5.6.1 标准模型诊断图及其解读 108
5.6.2 随机效应的估算 119
5.6.3 参数估算值的精确度基于$COV步骤 125
5.7 协变量评价 126
5.7.1 协变量评价方法 128
5.7.2 协变量选择的统计基础 128
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非线性混合效应模型化nonlinear mixed effects modeling, NONMEM方法是一种能够有效利用数据来支持合理决策的分析手段。在药物研发和临床实践中,定量药理学家最重要的工作就是对患者的治疗进行合理决策,其中包括新疗法研发过程和特殊患者的临床治疗。非线性混合效应模型在临床稀疏数据中的应用是Lewis B. Sheiner博士和Stuart L. Beal博士通过NONMEM 系统进行精心构思并实施的一个概念,Alison J. Boeckmann对该系统进行了多年的支持维护。这种分析方法及相应软件之所以得到不断发展,是由于人们需要研究药物在用药人群中的作用,并实现最易受到药物动力学的pharmacokinetic差异影响的患者和最难进行研究的特殊人群之间的直接关联 Sheiner and Benet 1985。当然,在过去的几十年中,还有很多其他的研究者也为这一领域做出了巨大贡献,他们共同创造了一个让定量药理学方法蓬勃发展且在合理决策过程中发挥重要作用的环境。
由于定量药理学领域创造的价值,业界对更多定量药理学家产生了巨大需求Gobburu 2010。在《定量药理学2020年战略目标》声明中,美国FDA 设定了在2020年前培养20名定量药理学家的目标;而在《定量药理学2020》中,Gobburu博士提出建议,在学术界和制药工业界的支持下,届时还应再对约500人进行相关培训Gobburu 2010。本书旨在为达到该目标做出贡献。本书通过入门级水平的介绍,让本领域初学者能够对非线性混合效应模型化方法的基本概念有清晰的认识。本书将主要关注NONMEM?? 软件在定量药理学分析的应用。其他软件并非没有用处,只因NONMEM 是笔者最熟悉的软件,也是当今使用最灵活和强大的软件之一,并且据估计,它还是非线性混合效应模型化方法的最常用软件。有明显迹象表明,Robert J. Bauer博士和ICON Development Solutions团队一直持续地对NONMEM 进行开发和改进,在新版本中增加了重要的新估算方法,更新了源代码以提高效率,并增强了程序的输出功能。本书在撰写中也侧重于其在药物研发中的应用,同时希望对临床药师们有一定的帮助,以增加定量药理学工具在临床实践和患者治疗中的使用。
一些研究者付出巨大努力开发NONMEM 的附加工具,使定量药理学的应用更加高效和广泛。现在可以借助这些工具检验NONMEM 软件是否正确安装、生成评价数据集和建模结果的图形、自动完成可视化预测检验visual predictive check, VPC和自举法bootstrapping等扩展程序应用,以及对同一项目的模型化过程进行归类和比较。其中一些优秀的代表包括乌普萨拉大学的Mats Karlsson博士及其同事开发和维护的Xpose和Perl speaks NONMEM PsN软件、Metrum 研究所的Marc Gastonguay博士及其同事开发的验证NONMEM 安装的nmqual软件包和nmfuns工具集。Nick Holford 博士的Wings for NONMEM 和Dennis Fisher博士的PLT Tools也提供了很多帮助。这些产品多数是免费的,但可能需要支付许可费用以获得技术支持或附加功能。ICON Development Solutions团队的Tom Ludden博士、Robert Bauer博士等也拓展了定量药理学工具,他们一直在开发NONMEM 及其附加包PDx-POPTM 。以上并非目前所有定量药理学工具,其他许多工具也做出了重要贡献,只不过上述软件是笔者在撰写本书时最熟悉的软件。
定量药理学初学者的学习过程充满挑战。除了数据分析和统计方法的理论,以及对于实验设计、数据收集、质量控制和许多关键部分的理解,分析者至少熟悉三类软件,包括：①构建分析数据集的软件;②进行定量药理学分析的软件;③进行绘图的预处理和后处理软件其对于理解数据、展示模型结果以及与他人交流分析结果至关重要。正是图形化的结果、关于模型结果的有效沟通及其对关键决策所提供的支持,才使得群体模型建立的努力和成本物有所值。
理解了非线性混合效应建模的基础知识之后,人们还必须继续学习新的技能,并在有效利用模型结果做出合理决策方面获取进一步的经验。此外,能够把这些合理决策清楚地、可信地与他人进行交流也同样重要。在掌握这本入门级的教科书后,应继续在更深层次学习和探讨定量药理学的其他教科书,进一步加强自己在理论和技术上的技能,当然它们作为定量药理学入门级的书而言是要比本书更具挑战性Ette and Williams 2007; Bonate 2011。我们希望读者能够觉得这本书对于定量药理学的入门是有所帮助的,能够让研究生、药学研究者、统计学者、药剂师、工程师以及其他感兴趣的人,通过这本书掌握合理实用的理论基础,获得利用NONMEM 建立药物动力学药效动力学模型的技术手段。
本书的补充内容可以在线查询http：booksupport.wiley.com。每章的补充内容不同,包括一些数据集、程序代码以及用于教学或进一步思考的问题。
本书包含了笔者认为对于全面理解群体建模的最为关键的构成部分,以及在大多数群体建模工作中应该考虑的问题。为突出这些内容,有些问题没有在本书中介绍。这些本书中未包含的内容并非不重要,而是需要对于背景知识有进一步理解后或从一些项目中获得经验后才适合接触。由于笔者预期本书的潜在读者范围很广,因此读者不需要有特定的背景知识和训练经验作为阅读本书的理论基础。相反,我们认为定量药理学涉及许多学科的交叉融合,其中每个学科都可以是定量药理学学者在学习期间最初的切入点。因此,本书在高级药动学或统计学等方面的概念都尽量详细地解释,使得读者对理论的理解能满足应用软件的需要。笔者以教学式的方法,试图尽可能多地传授实用的知识以及对各主题的思考,即使是没有基础的学生也能有所收获。
笔者在应用模型与仿真方法解决实际药物开发问题方面的丰富经验,源自20多年来为大大小小的制药公司和生物技术公司提供咨询服务的工作经历。笔者之所以了解初学定量药理学的学者或学生,则源自十多年来在群体建模方面开设的入门课程和研讨会以及个人的经验。参加过这些课程的学员总是希望能够进一步学习定量药理学知识,在他们不断询问和需求之下,这本书应运而生。而对于已经参加过这些课程的学员,如果当时因为课程进度较快而导致有些内容来不及理解,也希望本书能够进一步帮助查漏补缺。
致谢
笔者要感谢许多导师和同事,他们中大多数曾经或仍在Cognigen集团工作,多年来与他们的科学讨论增进了我们对定量药理学领域总体以及本书涉及的许多专题的理解。首先,我们要感谢Ted Grasela对我们的思维过程产生的巨大影响,我们十分赞同他对定量方法在未来制药行业中将扮演日益重要角色的这一远见。此外,我们还要感谢Luann Phillips, David Jaworowicz和Brenda Cirincione等同事,多年来他们慷慨地分享他们的智慧与观点。作者还要特别感谢Rebecca Blevins,Amir Youssef 和Lineau Vilson, Jr.在表格和文字审查方面提供的技术帮助。最重要的是,我们还要特别感谢Elizabeth Ludwig,她对本书进行了细致的审查和周详的编辑,对许多段落的内容和信息进行了大量更正和巨大改进。最后,我们对Wiley的编辑Jonathan Rose的指导、耐心和专业深表感谢。
Joel S.Owen
Jill Fiedler-Kelly
姚庆宇
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