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| 內容簡介： |
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钙蛋白酶系统（Calpainsystem）是高度可调的、依赖于Ca2的蛋白质水解酶系统。钙蛋白酶（calpain）的研究始于1964年，钙蛋白酶抑制蛋白（calpastatin）的研究始于1976年，而钙蛋白酶激活蛋白（calpainactivator）的研究始于1982年。钙蛋白酶系统的研究是畜牧学领域、医学领域、肉类科学领域的热门研究课题。
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| 關於作者： |
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作者为山西农业大学食品科技学院博士，教师。长期从事动物营养合成、微量元素分析以及畜禽肌肉神经系统对动物循环、内分泌等的生理生化反应等研究。
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| 目錄：
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目录
CONTENTS
1钙蛋白酶系统的研究史及分类（）
11钙蛋白酶的研究史及定义（）
12钙蛋白酶的命名（）
13钙蛋白酶的生物进化和分类（）
131脊椎动物的钙蛋白酶（）
132经典CAPNs进化的路线图（）
133理解经典CAPNs在脊椎动物发展史中的价值（）
134进化过程中赋予经典CAPNs的选择性特征（）
135跨越脊椎动物类群，经典calpainmRNA具有不同的表达（）
136人类中经典calpains的表达（）
14人类的钙蛋白酶（）
15其他物种中的钙蛋白酶（）
16线粒体中的钙蛋白酶（）
161线粒体中的钙蛋白酶（）
162线粒体钙蛋白酶的调控（）
163线粒体钙蛋白酶的功能（）
164线粒体钙蛋白酶在神经元细胞死亡（）
2钙蛋白酶系统具有显著特征的成员CAPN1（CL）、CAPN2
（mCL）和CAST（）
21CAPN1（CL）、CAPN2（mCL）的特性（）
211CAPN1（CL）、CAPN2（mCL）的cDNA序列（）
212CAPN1和CAPN2的基因组序列（）
213CAPNs的3D结构研究（）
214CAPNs功能表达研究（）
215自溶和酶原问题（）
22CASTcalpastatin的特性（）
221CAST的DNA序列（）
222CAST的结构域结构（）
223与CAPNs的结合（）
224CAST的遗传学研究（）
23CAPNs和CAST的纯化及活性检测（）
231CAPNs及CAST的分离提纯（）
232Caipains的活性测定（）
3钙蛋白酶系统的其他成员（）
31非经典CAPNs成员中的亚家族（）
311严格的PalB同系物（PalB亚家族中的PalB群）（）
312PalB亚家族的TRA3群（）
313PalB亚家族的CAPN10群（）
314SOL亚家族（）
315植物calpain（）
316其他calpain成员（）
32普遍存在的组织特异性CAPNs（）
321组织特异性CAPNs的表达（）
322CAPN3［p94］（）
323CAPN8［nCL2］和CAPN9［nCL4］（）
4钙蛋白酶系统的活性调节（）
41钙离子对CAPNs的调节作用（）
411钙离子协助CAPNs对底物的精准定位（）
412钙离子直接结合于CAPNs的核心结构（）
413钙离子与CAPNs的其他结合位点（）
42CAPNs的自溶（）
421CAPN1和CAPN2的自溶是分子内反应（）
422体外人工纯化后的CAPN1和CAPN2的自溶反应（）
43小亚基解离对CAPNs的调节作用（）
431生理条件下，小亚基解离与否（）
432小亚基在CAPNs聚集中的作用（）
44CAPNs核心酶的作用（）
441抑制剂与CAPNs核心酶的结合（）
442使用CAPNs核心酶可以筛选理想的底物序列（）
443非核心结构域对CAPNs活性的辅助功能（）
444为何CAPN2核心酶的活性较差？（）
445其他CAPNs核心酶（）
45CAPNs磷脂化作用（）
46CAPNs活性的负调节CAST（）
47钙蛋白酶是与膜结合、发生自溶而发挥蛋白酶活性的吗？（）
48钙蛋白酶是受Ca2 和钙蛋白酶抑制蛋白调节的吗？（）
49钙蛋白酶激活因子（CAPNsactivator）（）
491钙蛋白酶激活因子（UK114）的结构（）
492钙蛋白酶激活因子对钙蛋白酶的激活特性（）
493钙激活蛋白酶激活蛋白（UK114）研究进展（）
5钙蛋白酶系统与相关疾病（）
51CAPN3与相关疾病（）
511CAPN3与LGMD2A（）
512与CAPN3相作用的分子（）
513CAPN3的抑制和激活（）
514CAPN3可能参与细胞周期调控（）
515CAPN3对疾病的防御作用（）
52CAPNs系统与肿瘤（）
521CAPNs在癌症中的上调节或下调节（）
522CAPNs与细胞发育（）
523CAPNs和细胞迁移侵袭（）
524非典型的和组织特异性的CAPNs与肿瘤的关系（）
53CAPNs系统与糖尿病（）
531CAPN10的结构、功能（）
532CAPN10与Ⅱ型糖尿病的作用（）
54CAPNs系统与眼部疾病（）
541LEC凋亡是白内障形成的细胞学基础（）
542CAPNs的激活在白内障发生机制中的作用（）
55胃肠特异性CAPNs（）
56CAPNs系统与阿尔茨海默症（）
561阿尔茨海默病的发病机理（）
562CAPNs在阿尔茨海默病症中的作用（）
57CAPNs系统与脑部疾病（）
571CAPNs与脑缺血疾病（）
572CAPNs与脑外伤、脊髓损伤、脱髓鞘性疾病等的神经
元退变（）
6钙蛋白酶系统与肉的品质及肉的嫩化（）
61牛肉的品质性状（）
62影响畜禽肉品质的因素（）
621肉本身的因素（）
622屠宰前的影响因素（）
623宰后的影响因素（）
63有关牛肉用性状的基因（）
631有关牛的肉用品质基因标记的概述（）
632一些牛肉品质候选基因的概述（）
64钙蛋白酶系统与肉品质的关系（）
641CAPNs对肌肉细胞骨架蛋白质的影响（）
642起始肌原纤维蛋白的转换（）
643促进肌肉微观组织结构的改变（）
644促进宰后动物肌体的蛋白质水解（）
645对肌肉嫩化的作用（）
65钙蛋白酶系统是动物宰后促进肌肉嫩化的重要酶系统（）
651宰后肉嫩化的机制：酶假说与钙理论（）
652内源蛋白酶在肉嫩化中的作用（）
66肉嫩化的方法及机理（）
661物理嫩化法（）
662化学嫩化法（）
663生物嫩化法（）
参考文献（）
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| 內容試閱：
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前言
PREFACE钙蛋白酶系统CAPNs（Calpain system）是高度可调的、依赖于Ca2 的蛋白质水解酶系统。钙蛋白酶（calpain）的研究始于1964年，钙蛋白酶抑制蛋白CAST（calpastatin）的研究始于1976年，而钙蛋白酶激活蛋白（calpain activator）的研究始于1982年。钙蛋白酶系统的研究是畜牧学领域、医学领域和肉类科学领域的热门研究课题。Calpain是一种钙激活中性半胱氨酸内肽酶EC 342217，分布于所有脊椎动物细胞中，在果蝇属和昆虫中发现了此酶，最新的研究发现植物细胞也含有此酶。虽然不同生物细胞中的钙激活蛋白酶的结构略有不同，但是，钙激活蛋白酶的结构都是由大小两个结构域组成。钙蛋白酶系统的体外研究表明，CAPNs仅裂解蛋白质有限的专一位点，产生大的多肽片段，而不是分解成小肽或氨基酸。这些蛋白酶是高度可调、且依赖于Ca2 的蛋白水解酶系统复合体。该系统在许多细胞骨架蛋白的结合与分解中起定作用，尤其对依附于质膜或亚细胞结构的细胞骨架纤维部位。CAPNs降解作用较彻底，导致横纹肌的肌原纤维Z盘裂解，从而使肌节部位断裂。因此，CAPNs在动物机体屠宰后，肌肉蛋白的水解引起肉的嫩化中起相当重要的作用。它还参与居间纤维的分解、神经丝蛋白的水解、表皮作用因子受体的降解、成肌细胞融合、磷酸化酶b激酶和蛋白激酶c的活性、类固醇激素结合蛋白的转化、血小板的凝集等。CAPNs不仅参与上述正常的细胞内级联信号转导，也与机体内发生的各种病理状态，肿瘤、局部缺血、老年性痴呆症、白内障、肌肉萎缩、脓毒、切东二氏综合征、炎症、关节炎、疟疾等各种疾病相关联。迄今，钙蛋白酶系统已成为最广泛和深入研究的蛋白酶系统之一，美国、日本、法国、以色列、英国、加拿大和意大利等国家的科学家都对它产生了浓厚的兴趣。我国关于钙蛋白酶系统的研究始于20世纪90年代，本书作者曾于2006年出版过《钙激活蛋白酶与基础研究》一专著，本书更完整、系统地对钙蛋白酶系统的研究史、生物进化、系统命名、活性调节与结构的关系及与疾病的关系进行了叙述和总结。在书的撰写过程中作者还将近年来的科研成果进行了融合和整理，是一本该领域研究的系统性较强的学术专著。本书由常泓和尹淑琴共同编著，其中第一章钙蛋白酶系统的研究史及分类、第二章钙蛋白酶系统具有显著特征的成员CAPNI（CL）、CAPN2（mCL）和CAST及第三章钙蛋白酶系统的其他成员由常泓编著；第四章钙蛋白酶系统的活性调节、第五章钙蛋白酶系统与相关疾病及第六章钙蛋白酶系统与肉的品质及肉的嫩化由尹淑琴编著。在编著过程中，研究生张晓红、周全和冯晓赟等同学协助提供资料并进行编辑审核，在此一并表示感谢。由于我们水平有限，加之钙蛋白酶涉及各学科领域广泛，学科发展迅速，书中的疏漏及不妥之处在所难免，殷切期待各位读者和同行的惠正。本书适合于生物学、畜牧学、兽医学、食品科学、医学领域的研究生、科研人员和肉类科学工作者以及其他科学爱好者阅读参考。
编著者2016年10月
〖1〗钙蛋白酶系统
〖1〗1钙蛋白酶系统的研究史及分类
1钙蛋白酶系统的研究史及分类
1964年,GordonGuroff发现钙蛋白酶是一种细胞内的Ca2 依赖性半胱氨酸蛋白酶（EC342217；ClanCA，C02家族）（Frickel，etal，2004；Silvennoinen，etal，2004）。在1990年之前，钙蛋白酶被称为CANP（calciumactivatedneutralprotease，Ca2 激活中性蛋白酶）、CASF（Ca2 activatedsarcoplasmicfactor）、CDP（Ca2 dependentprotein），KAF（kinaseactivatingfactor）等。1990年后钙蛋白酶统称为calpain，缩写为CAPNs。钙蛋白酶存在于几乎所有真核生物及一少部分细菌中，但在古细菌中不存在。最近的研究发现植物中也存在钙蛋白酶。钙蛋白酶具有一定的蛋白酶水解活性，对底物的结构和活性具有转化或调节功能，所以被认为是一种调节蛋白酶。在人类基因组中，有15个基因，如CAPN1，CAPN2等，编码一个类似于钙蛋白酶的蛋白酶结构域。它们的产物都是钙蛋白酶的同源物，这种同源物具有不断变化的结构并且由不同的功能结构域组成。
11钙蛋白酶的研究史及定义
1964年，GordonGuroff（19331999）从鼠脑中部分纯化得到一种依赖于Ca2 的中性蛋白酶，随后被证明是calpain（Guroff，1964）。同年，Meyer,Fischer和Krebs报道了被Ca2 激活的小鼠骨骼肌磷酸化酶b激酶和部分纯化的反应蛋白产物，他们称该酶为KAF（kinaseactivatingfactor）（Meyer，etal，1964）。4年后，HustonKrebs（Huston，Krebs，1968）和DrummondDuncan（Ono，etal，2016）分别报道了这种蛋白酶是依赖于Ca2 的蛋白酶，并证实了这种酶对磷酸化酶b激酶的蛋白水解激活作用不是生理必需的。Krebs和Fishers的研究兴趣便转向磷酸化及级联反应，于1992年获得诺贝尔奖（Fischer，Krebs，1955a；Krebs，Fischer，1955b），从此，Kerbs就改变了对蛋白水解激活的生理重要性的想法。1972年，DarrelEGoll和他的同事，鉴定了一种因子，它依赖于Ca2 打断骨骼肌Z线，并命名它为CASF（Ca2 activatedsarcoplasmicfactor），这个因子随后也被证明是calpain（Busch，etal，1972），这一研究开始了calpain在肉的宰后嫩化中的作用的研究。1977年，YasutomiNishizuka和他的同事鉴定calpain为蛋白激酶c（PKC）的激活因子（Takai，etal，1977），并开辟了一系列calpain与PKC的相互联系研究（Takai，etal，1982a；Kishimoto，etal，1983b；Ogawa，etal，1981c；Kishimoto，etal，1981d）。1978年，KazutomoImahori（1920和他的同事首次纯化得到了单一组分的鸡钙蛋白酶，命名为CANP（Ishiura，etal，1978）。这一研究开启了钙蛋白酶系列的、重点的研究，并使钙蛋白酶成为细胞内重要的激活酶类（Suzuki，Ishiura，1983a；Suzuki，1983b；Suzuki，etal，1981）。随着这一里程碑式的研究工作的开辟，Imahori团队建立了calpain研究课题组，并发表了许多重要的研究报告，主要是关于底物特异性（Ishiura，etal，1979），人肌肉（Suzuki，etal，1979）中纯化calpain，抑制剂（Sugita，etal，1980a,b），自溶（Suzuki，etal，1981,）和激活（Suzuki，Tsuji，1982a；Suzuki，1982b）等。同年，TakashiMurachi19261990和他的同事报道了一种内源性钙蛋白酶特异性抑制蛋白（Nishiura，etal，1978），并在1981年提出以calpain代替CANP和以calpastatin为蛋白酶抑制剂的名称（Murachi，etal，1980）。1984年，KoichiSuzuki（19392010和他的同事揭示了钙蛋白酶催化亚基（Ohno，etal，1984）的完整的一级结构，并且对钙蛋白酶的研究转向其结构与功能关系的研究。此后，CANP和calpain一直同时被使用。直到1990年，Suzuki和Imahori才解决了这一复杂的问题。在第八届蛋白质水解和蛋白质转换（Suzuki，1991）的国际会议上提出了calpain为授权名称。在1991年（Croall，DeMartino，1991）和2003（Goll，etal，2003）年的两个经典文献及以后的综述（Zatz，Starling，2005；Murachi，1990b；Yamashima，2004c；Wendt，etal，2004d；Wells，etal，2005e；Turner，etal，2005f；Tian，etal，2004g；Sorimachi，Kawabata，2003h；Ray，etal，2003i；Ridderstrle，etal，2005j；Ray，Banik，2003k；Nixon，2003；Mehendale，Limaye，2005m；Liu，etal，2004n；Laval，Bushby，2004o；Horikawa，2005p；Harwood，etal，2005q；Friedrich，etal，2004r；Franco，Huttenlocher，2005s；Costelli，etal，2005t；Carragher，2006u；Branca，2004v；Biswas，etal，2005w,2004x；Bartoli，Richard，2005y；Baud，etal，2003z；Kuchay，Chishti，2007；Liu，etal，2008；Bertipaglia，Carafoli，2007；Croall，Ersfeld，2007；Suzuki，etal，2004；Sorimachi，etal，1997）对calpains的研究做了详尽的阐述。
Calpain的纯化工作，1976年（Reville，etal，1976）为90%纯度，1978（Ishiura，etal，1978）年达到单一组分。研究最广泛的就是哺乳动物的calpain和mcalpain及鸡的mcalpain，之后称它们为传统的calpains（Ohno，etal，1991）。鸡的mcalpain（Suzuki，1991）是介于calpain和mcalpain之间的一种calpain（Ishiura，etal，1978,1979；Sorimachi，etal，1995），它的催化亚基与哺乳动物的CAPN11同源（Macqueen，etal，2010）。calpain的结构研究表明，calpain由大亚基（80kDa）和小亚基（30kDa）组成，这是另一个重要的calpain特性。
从1984年Suzuki的文章（Ohno，etal，1984）发表以后，cDNA基因克隆的研究迅速增长，鉴定了许多钙蛋白酶及相关分子，这些分子中包括15个人类calpain基因，现在称为CAPNn（n=1,2,3，和5～16）。有2个基因为calpain调节小亚基，CAPNS1和CAPNS2，CAST代表calpastatin。鸡mcalpain的催化亚基的cDNA于1984（Ohno，etal，1984）年被克隆。其后，许多种类的calpain的cDNAs被克隆并测序。
在获得的氨基酸序列中，有一组肽酶含有蛋白酶结构域，这个蛋白酶结构域在这一组肽酶结构域中相互相似但却明显地区别于其他肽酶（Berti，Storer，1995）。在保守性结构域的NCBI（MarchlerBauer，etal，2009）数据库中搜索CysPc得到不同的生物有机体包括：植物、真菌、酵母菌，甚至细菌中几乎所有的calpain同源物的序列。因此，根据其氨基酸序列与哺乳动物calpain和mcalpain的相关性，calpain被定义为与人类calpain大亚基蛋白酶结构域具有氨基酸序列极度相似性的蛋白质。Calpain属于木瓜蛋白酶超级家族中的半胱氨酸蛋白酶，其结构分类和家族成员如图1-1和图1-2所示。
图1-1calpain超级家族的结构分类发展历史
图1-2CAPNs超家族成员的图表结构
注：Calpain同源物存在于几乎所有的真核生物及一少部分细菌中。在历史上，有一些系统命名法命名结构域。在本书中为避免混淆，这些结构域在相应的结构上写上其缩写，如：PC1（蛋白酶核心结构域1），PC2（蛋白酶核心结构域2），C2L（类似C2结构域），PEF（pentaEFhand）等。标记有：N和N端、PEFL和PEFF分别表示大催化亚基和小调节亚基的PEF结构域；GR表示富含Gly疏水结构域；AS表示选择性剪接产物；NSIS1IS2为CAPN3独特的序列。C2表示C2结构域；MIT表示微管相互作用和运输模型；Zn表示锌指结构；SOH表示SOL同源物结构域；DIS表示CALPA具体的插入序列；TM表示横跨膜的结构域；CSTN表示类似calpastatin结构域；IQ表示与钙调蛋白互动的模型
12钙蛋白酶的命名
早期钙蛋白酶的命名是由发现者根据来源、结构特点、分子大小等情况而确定的，随着钙蛋白酶研究的深入和一些会议的召开，该领域的专家一致同意采用基因产物命名法，如下表所示，如哺乳动物CAPN1基因的产物为CAPN1（calpain催化大亚基，缩写为CL）；CAPN2基因的产物为CAPN2（mcalpain催化大亚基，缩写为mCL）。方括号里的为旧名称，如CAPN1［CL］和CAPN2［mCL］、CAPN3［P94］、CAPN5（hTRA3）、CAPN7（PalBH）、CAPN8［nCL2］、CAPN9（nCL4）、CAPN15（SOHL）和CAPN16（C6或f103）等。
13钙蛋白酶的生物进化和分类
根据CAPNs在组织中的表达情况，可以将其分为普遍存在的和组织特异性2种（Sorimachi，etal，2011；Ono，Sorimachi，2012），这种分类系统在过去10年的许多综述文章中都可以看到，在最近关于哺乳动物的文章中也可以查到。但是，最近一篇文献的报道与这一分类法不相符合，即组织特异性的CAPN3也表达于许多其他组织中，而不仅仅表达于肌肉组织（Farkas，etal，2003）。这一研究工作引起了一定的重视，一些过去被广泛认为的组织特异性表达的钙蛋白酶也可能在其他位点表达。
CAPNs研究的另一个局限就是大多研究都集中于哺乳动物，从这个意义上讲，我们所观察到的基因表达模式和功能是广泛适用于所有的生物吗？CAPNs家族的进化史研究充分说明了这一问题。CAPN11过去称为鸟中的mcalpain，它在胎盘哺乳动物中以一种高度限制的方式表达，但它最初的功能是在各种组织中广泛表达（Macqueen，etal，2010），表明CAPN11在CAPNs家族中占有非常关键的位置；特别是CAPN1和CAPN2的标志性的普遍存在的基因型遗传自CAPN11,因此CAPN11的功能与CAPN1和CAPN2功能同样重要。尽管如此，各类综述文章都毫无疑问地称之为组织特异性CAPNs（Macqueen，etal，2010；Johnston，etal，2011），而且CAPN11的重要性被广泛地认为是不重要的。从这个角度来说，其他CAPNs在脊椎动物进化中的不同的表达和功能达到一个什么程度，目前还不知道。
131脊椎动物的钙蛋白酶
MacqueenDJ等从最新研究的200多个用贝叶斯系统发育分析中确定了脊椎动物谱系中经典CAPNs的序列（Macqueen，Wilcox，2014）。结果与目前关于经典关系的假说基本一致（Macqueen，etal，2010a；Jkely，Friedrich，1999b），仅有两个主要分支与以前的不同（图1-3和图1-4）。
图1-4脊椎动物谱系图1-3中经典CAPNs家族成员的统计进化树
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