第1章绪论
大脑是由1011个神经元构成的实现高级脑功能的生物信息处理“机器”。神经元是神经电信息处理、整合和计算的基本单元，它们之间通过耦合进行电信息的传递，实现脑区之间神经集群的一致振荡电活动，即神经同步（唐孝威等，2006）。神经系统疾病如癫痫（epilepsy）、帕金森病（Parkinson’s Disease， PD）等与异常的神经同步密切相关（Bianchi et al.， 2012）。
场效应在中枢神经系统中起重要的调节作用，电刺激技术如深部脑刺激和经颅电刺激，作为神经电活动调控的重要方式，在脑认知研究和治疗神经系统疾病领域广泛应用（宋涛等，2008）。
神经控制即通过人为施加的控制方式干预神经系统的电活动，成为脑功能调控的重要手段。神经控制工程涉及神经科学、数学、控制科学与工程、计算机科学与技术等诸多学科。探索电磁刺激调控神经系统的潜在机理和先进的闭环控制策略成为神经控制工程的热点（Schiff， 2012）。
1.1神经疾病与网络同步
脑的高级功能是通过脑区之间神经元的协调工作来完成的，同步是神经元协调工作中最普遍的一种方式。神经同步可以是生理性的，也可以是病理性的（Uhlhaas et al.， 2006）。一方面，神经同步是脑功能如记忆、认知、运动机能等的重要基础；另一方面，神经同步的异常可导致脑功能异常。
1.1.1癫痫样放电与海马网络同步
医学上癫痫的临床特征十分复杂，目前已经识别出来的典型症状超过40种类型（Berg et al.， 2011）。癫痫症状的多样性源自潜在的细胞机制以及癫痫发作的空间和时间特性。大多数癫痫发作可以分为两个基本的类型：局部性发作和全面性发作。局部性癫痫产生于大脑某个局部性区域，而全面性癫痫从一开始就出现在整个前脑。如果局部性癫痫发作没有引起意识或者认知能力的丧失，医学上称其为简单性局部癫痫；反之称其为复杂性局部癫痫。
癫痫发作通常看上去表现为大脑正常节律活动的歪曲，在脑电（Electroencepha-lograph， EEG）和细胞层次的活动中主要表现为癫痫样放电（epileptiform discharges）。癫痫样放电可以分为发作期放电（ictal epileptiform discharges）和发作间歇放电（Interi-ctal Epileptiform Discharges， IEDs）（Noachtar et al.， 1999）。发作期癫痫样放电在大多数癫痫患者中为偶发事件，记录发作期间的EEG耗时耗力。由于EEG中最简单可识别的癫痫样放电形式是IEDs，所以癫痫的主要诊断方式是探测IEDs。IEDs被定义为EEG背景中显著不同的、独特的波或复合波，其在形态上表现为类似放电的短暂事件（250ms），如图1.1所示，主要分为以下几类（Noachtar et al.， 1999）：棘波（spikes wave or spikes）、尖波（sharp waves）、棘慢复合波（spike-wave complexes，也称为spike-and-slow-wave complexes）和多棘慢复合波（polyspike-wave complexes，也称为multiple-spike-and-slow- wave complexes）。
图1.1IEDs
大脑的每个区域都有可能产生癫痫发作，尽管癫痫的临床表现和导致癫痫症状的病理复杂多变，科学界普遍认为癫痫发作机理与神经元放电的细胞机制以及网络同步特性密切相关（Delgado-Escueta et al.， 1999; Jefferys et al.， 1994， 1995， 1998; McNamara， 1994）。兴奋性和抑制性的失衡是产生癫痫样同步活动的重要原因，它受到细胞膜的固有特性和突触连接特性的调制，如神经元固有的簇放电模式、离子浓度对网络活动的调节作用、兴奋性和抑制性连接对网络兴奋性的调控作用、神经元之间的假突触交互影响、突触的可塑性影响等。
哺乳动物的海马区中稠密连接的神经元网络能够产生大量的同步化活动（Freund et al.， 1996），包括与癫痫相关的同步活动，而癫痫样同步通常表现为正常脑节律向病态节律的转迁。海马区是易于产生癫痫样活动和癫痫发作的区域，研究者通常选择海马作为靶点探索癫痫发作过程中产生的大规模同步簇放电活动的潜在机制（Scaravilli， 1998）。
1）癫痫样放电的细胞机制——锥体神经元固有的簇放电
IEDs容易被从正常EEG背景中识别出来，作为单个事件，与患者的认知能力或者行为变化无关。IEDs在细胞内活动层面表现为细胞膜的去极化，也称为阵发性去极化偏移（Paroxysmal Depolarization Shift， PDS）（Jeffefys， 1990）。PDS持续的时间为几十微秒，锥体神经元产生簇放电活动。IEDs普遍被认为是锥体神经元集群在超极化之后由于网络中兴奋性因素引起的同步簇放电活动（Jefferys， 1994， 1995）。
锥体神经元产生簇放电的倾向不仅依赖于神经元之间的突触连接，还依赖于神经元自身特性（Traub et al.， 1994a）。与CA1锥体神经元相比，CA3锥体神经元更容易产生簇放电。CA3锥体神经元在短暂去极化过程中被激活产生簇放电，每簇内包含2～5个动作电位，簇内放电频率为200～350Hz。簇放电的产生可以归结为树突慢放电的激活（Traub et al.， 1994a， 1994b）：树突中Na+和Ca2+电流的激活产生慢的动作电位，为胞体和轴突放电起始区域提供了长时间的去极化，诱发簇内的重复性放电。这类簇放电的产生并非是从树突到胞体的单向过程，胞体中产生的动作电位反向传播至树突，从而引发树突的簇放电活动。若树突Ca2+放电的激活引起较强的或长时间的去极化，如在癫痫发作过程中，CA1锥体神经元也可能产生高频簇放电，而非同步或较弱的去极化活动仅能引起CA1产生单峰放电序列。
锥体神经元产生簇放电可以起到放大输入的作用。这些兴奋的神经元可能会激活高频的短时兴奋性突触后电势（Excitatory Postsynaptic Potential， EPSP）。这些EPSP在时间上进行叠加后能够增强突触传递的可靠性（Thomson et al.， 1997; Traub et al.， 1994b）。生理和解剖上的证据表明神经元的簇放电可以通过局部的轴突侧枝纤维兴奋其他神经元，并引起整个网络产生强大的兴奋效应（Markram， 1997）。一些离体实验表明，阻断CA3区的抑制性连接可以诱发单个CA3锥体神经元产生簇放电，在合适的条件下，会导致整个集群产生同步的簇放电（Miles et al.， 1983）。
2）癫痫样放电的细胞机制——锥体神经元持续的后放电活动
与IEDs不同，发作期癫痫样放电通常表现为簇放电之后的持续同步后放电活动，临床表现为完全强直性（full tonic）或者强直-阵挛性（tonic-clonic）发作癫痫（Matsumoto et al.， 1964）。从单个的IEDs到发作期癫痫样放电的转迁不仅与IEDs之后的后超极化（after-hyperpolarization）程度减弱有关，还与长时间后去极化（after-depolarization）过程中逐渐增多的重复性簇放电活动相关（Ayala et al.， 1970; Matsumoto et al.， 1964）。图1.2描述了强直-阵挛性发作癫痫样放电（McCormick et al.， 2001），其中图1.2a为强直-阵挛性发作癫痫EEG，图1.2b为单神经元放电仿真。完全强直性的癫痫活动与持续的细胞膜电位去极化和重复性后放电（频率约从数赫兹到数十赫兹）有关；而阵挛性癫痫活动表现为强直性放电之后一段时间内出现的不规则周期性簇放电，而在簇之间很少有突触活动或动作电位产生，且在阵挛性放电结束后，神经元表现为相对超极化的细胞膜电位，称为阵发后抑制阶段。
海马切片通常用于制作持续后放电和癫痫发作的模型。许多用于产生短时簇放电的实验方法能够诱发重复性癫痫样簇放电（Gullo et al.， 2014; Cataldi et al.， 2011; Kunitake et al.， 2004; Clark et al.， 1999; Borck et al.， 1999; Jefferys et al.， 1998; Le Beau et al.， 1998; Lopantsev et al.， 1998; Jefferys， 1994， 1995），如阻断GABAA受体、重复性局部电刺激突触通路、提升细胞外K+浓度K+o、阻断K+通道等。Traub等（1993）对CA3锥体神经元网络进行仿真，计算结果表明耦合振子网络中NMDA受体的激活可能引起树突的长时间去极化，导致树突产生10～20Hz的Na+Ca2+放电，进而诱发胞体产生后去极化的周期簇放电活动。
图1.2强直-阵挛性发作癫痫样放电
3）癫痫样放电的网络机制——兴奋抑制失衡
海马体包含兴奋性的锥体神经元和多种类型的抑制性中间神经元，锥体神经元之间存在稠密的递归兴奋性连接，并且接受中间神经元的抑制性投射（Freund et al.， 1996）。海马体的正常连接和功能特性赋予它们产生局部或大尺度正常同步振荡的能力，然而，如果网络中固有的兴奋性失去合理的调制，锥体神经元之间的递归兴奋性连接则可能导致网络超兴奋性（hyperexcitability），产生癫痫样同步放电（Kumar et al.， 2006）。从某种程度上说，兴奋抑制失衡是癫痫样放电产生的原因之一。大多数的癫痫活动与大尺度神经元网络的兴奋抑制失衡密切相关。生理实验中许多方法可以诱发海马网络出现兴奋抑制失衡，例如，利用GABA受体拮抗剂降低GABAergic的抑制性，增加神经元的兴奋性（David， 2001）；提升细胞外K+浓度K+o削弱K+通道的抑制性（Jefferys， 1995）；利用4-氨基吪啶（4-aminopyridine）减少某些类型的K+电流，增强突触的传递效力（Traub et al.， 1995）；通过重复性电刺激增强突触效力（Graham， 1983）；从细胞外介质中移除Mg2+增强NMDA受体调制的兴奋性并减弱GABA受体调制的抑制性，从而增强兴奋性突触效力（Mody， 1998）。
从网络交互角度看，癫痫样同步簇放电通过以下方式产生：单个神经元的短时兴奋性逃逸（超兴奋性）通过网络得到迅速传播，使得网络产生超兴奋的同步行为（持续80～200ms）；接着，这些兴奋性活动被随后充分激活的抑制性（抑制性突触和神经元细胞膜上固有的抑制性K+通道）所终止。
4）低钙癫痫样放电——非突触机制
较长一段时间内，癫痫样放电普遍被认为是锥体神经元由于递归的兴奋性突触连接引起的同步簇放电活动。然而，1985年Pumain等利用离子选择电极发现了在癫痫发作过程中，细胞外钙离子浓度Ca2+o能够降低到使化学突触传递机制失效的水平（Pumain et al.， 1985），这一发现证实化学突触机制不是癫痫样放电产生的必要条件。到目前为止，许多有关癫痫的实验表明癫痫发作过程通常伴随着Ca2+o的显著降低（Shuai et al.， 2003; Heinemann et al.， 1986）。一些动物活体实验研究表明将低钙溶液灌注至猫和其他动物脑中会引发癫痫样放电（Kaczmarek et al.， 1975）。事实上，除了化学突触，生物体内神经元之间普遍存在独立于化学突触的耦合方式，这些区别于化学突触的通信方式，统称为非突触耦合（Dudek et al.， 1998）。离子交互作用（如细胞外K+扩展耦合）和电场效应即假突触传递（electric field effect，也称为ephaptic transmit-ssion）成为低钙环境下神经元产生癫痫样同步放电的重要因素（Jeffer
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