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| 編輯推薦： |
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《自噬：生物学与疾病·基础卷》可作为从事生物学和医药学基础研究的学者和临床医师的重要参考书，也可作为相关专业研究生的学习教材。
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| 內容簡介： |
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自噬是当今生物医学研究的热门领域。本书是在2011年出版的第一版基础上，对内容做了较大幅度调整，信息量更大，全书分为基础卷和临床卷，内容包括自噬的基本过程、自噬调节的信号通路、研究自噬常用的工具和方法、自噬的基本生物学作用和功能，以及自噬与神经退行性疾病、自噬与心脑血管疾病、自噬与肿瘤、自噬与感染免疫、自噬与代谢性疾病、自噬与药物开发等，此外，还附有自噬研究指南、自噬研究常用术语和名词解释等。全书力求知识的完整性、新颖性，语言精炼、实用，可供生物学、基础和临床医学相关研究人员、研究生和本科生参考。
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| 目錄：
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第一篇 自噬研究的历史与现状
第一章 自噬的生物学研究历史
第二篇 自噬的基本过程
第二章 自噬的分型和基本过程
第三章 自噬囊泡的生成
第四章 自噬囊泡的转运及与溶酶体的融合过程
第五章 自噬降解的选择性与再循环机制
第六章 动物、植物和微生物自噬过程的异同
第三篇 自噬调节的信号通路
第七章 ATG与自噬的起始调节
第八章 mTOR信号通路调节自噬
第九章 应激与自噬
第十章 Beclinl-Bcl-2在哺乳动物系统自噬调控中的作用
第十一章 非编码RNA与自噬
第十二章 钙离子与自噬
第十三章 Tp53与自噬
第十四章 免疫信号与自噬调控
第十五章 细胞自噬发生的表观遗传调控
第十六章 蛋白质修饰和自噬激活
第四篇 自噬的基本生物学作用和功能
第十七章 自噬与细胞能量代谢
第十八章 自噬与异常折叠蛋白
第十九章 自噬与线粒体更新和质控
第二十章 自噬与发育及分化
第二十一章 自噬与衰老及长寿
第二十二章 自噬与泛素蛋白酶体系统
第二十三章 自噬与其他细胞活动的协调
第二十四章 自噬与细胞存活及死亡
第二十五章 自噬和免疫应答
第五篇 研究自噬常用的工具和方法
缩略词表
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"第一篇自噬研究的历史与现状
第一章自噬的生物学研究历史
1963年，ChristiandeDuve首次提出了自噬（autophagy）的概念，该词汇来源于希腊语，“auto”意为自我，“phagy”意为吃。自噬是一种进化保守的过程真核生物双层膜囊泡包裹胞内物质，运送到溶酶体降解。自噬的主要功能是降解内源性蛋白质等生物大分子以实现氨基酸和单糖的再循环，对营养缺乏时维持细胞内环境稳态和生存尤为重要。在其后的20多年间，由于研究方法所限，自噬研究领域进展缓慢，并没有引起人们的广泛关注。但是，20世纪90年代，Ohsumi等在酵母中发现了自噬现象，并利用该模型鉴定了30多个自噬相关基因，几乎所有酵母自噬相关基因均在高等真核生物找到了功能性同系物，使得自噬研究取得了重大进展。2003年，Klionsky等将这些基因统一命名为atg（autophagy）基因，以研究其所编码蛋白质之间的相互作用及其在自噬过程中的功能。2004年12月出版的Science杂志预测自噬的研究会成为2005年科技领域的六大热点之一，且排在第一位。从1997年开始，各种国际性的自噬研讨会在世界各地召开；2005年4月，一份新的国际性杂志Autophagy由Klionsky主编出版；Pubmed上收录的自噬研究论文也逐年增多，这些都反映出自噬越来越受到人们的关注，自噬已经成为一个快速发展的研究热点，研究涉及生物学、医学、植物学和微生物学等领域。在生物医学界，许多研究人员正在积极探讨非选择性和选择性自噬与人类多种病理生理状态的关系，研究多种疾病中自噬调控的分子机制，包括癌症、神经退行性病变、心血管疾病、免疫反应、发育和衰老等。
本章将主要介绍自噬研究的发展史和现状，突出阐述促进该领域发展的里程碑式研究（图1-1）。后续章节将详细介绍自噬的分类与各型自噬的特点，自噬囊泡的生成、转运和降解，自噬调节的信号通路，自噬的生物学作用和功能，自噬研究的工具和方法等。
图1-1自噬研究历史中的里程碑式发现
第一节自噬的研究历史
一、自噬研究的早期事件
1.溶酶体和自噬概念的提出自噬领域源于比利时细胞学和生物化学家deDuve发现溶酶体。1955年，deDuve在对肝匀浆差速分离过程中，发现了一种新的细胞器，该细胞器能够包裹酸性磷酸水解酶，该酶在酸性pH时活性最佳，他把这种细胞器命名为溶酶体（lysosome），代表其为具有溶解细胞功能的细胞器。1957年，Clark应用电镜在新生小鼠肾近端小管细胞中，观察到形状不规则的囊泡包裹无定形物质包括线粒体，Clark将这些囊泡描述为“不规则密度的小体”和“致密体”，deDuve认为这是最早观察到的自噬体。Ashford和Porter进一步用胰高血糖素处理大鼠肝细胞，观察到膜囊泡包裹半消化的线粒体和内质网。1961年，Novikoff等首次利用电镜观测到肝组织切片中的溶酶体（肝脏中的管周体），1963年，该研究小组又在肾脏中观察到含有溶酶体水解酶的相似小体，称之为“cytolysosomes”，该结构呈现酸性磷酸酶阳性，并包含线粒体、内质网、核糖体和其他细胞质组件的轮廓。基于这些发现，1963年，在伦敦召开的Ciba基金会溶酶体研讨会上，deDuve作了题为“溶酶体概念”的大会报告，描述了胞吞（endocytosis）和胞吐（exocytosis）过程，区分了异体吞噬（heterophagic）和自体吞噬（autophagic）中溶酶体的功能，从而首次提出了自噬（autophagy）的概念，用以描述单层或双层膜囊泡包裹不同降解阶段的部分胞质和细胞器，这些囊泡被称为“自噬小体”。1967年，deDuve通过实验进一步证实Ashford的发现，大鼠肝脏注射胰高血糖素30分钟后，肝脏溶酶体出现明显变化，溶酶体共沉淀性增加，并于15分钟后达到高峰。在形态学方面，deDuve观察到肝细胞许多小管周围形成主要包含溶酶体的致密体，随后致密体大量消失，被丰富的自噬泡取代，自噬泡形成伴随着溶酶体增多，两者融合而形成囊泡，该囊泡可提供消化酶，降解被分隔的细胞质成分。1974年，由于deDuve在亚细胞生物学的重大发现，即发现了溶酶体相当于细胞消化系统的细胞器）和过氧化物酶（在细胞代谢过程中发挥重要作用），他被授予诺贝尔生理学或医学奖。
2.溶酶体与蛋白质更新在20世纪六七十年代，一些研究者检测了溶酶体与蛋白质更新的关系。1969年，Schimke等发现蛋白质降解的速度不同，采用脉冲追踪放射性亮氨酸、精氨酸、甲硫氨酸以检测多种胞内蛋白质的半衰期，各种蛋白质半衰期从几分钟到几天，与其细胞定位无关。研究者希望了解这些蛋白质是如何降解，为何其降解速度相差如此之大？20世纪70年代，多个研究者在完整的骨骼肌、肝细胞和巨噬细胞，使用溶酶体抑制剂NH4Cl、亮抑酶肽（leupeptin）、氯喹和抗蛋白酶来评估溶酶体在降解蛋白质中的作用，发现溶酶体在长寿蛋白质和短命蛋白质中，优先降解长寿蛋白54%的短命蛋白和75%的长寿蛋白在溶酶体降解，而且溶酶体同时负责降解内源性和外源性蛋白质。Dice等发现在肝脏和肌肉中，大分子蛋白质降解速度比小分子蛋白质快；酸性蛋白质降解速度高于中性或碱性蛋白质；糖蛋白比非糖蛋白降解速度更快。此外，在糖尿病和饥饿大鼠中，蛋白质降解加快，后被证实上述这些变化是由于非选择性自噬的激活。
3.自噬调节途径的发现早期研究显示，自噬受氨基酸和某些激素调节。20世纪60年代，Porter和deDuve在胰高血糖素处理的肝脏中观察到自噬溶酶体增大、数量增加、对机械性和渗透压变化更敏感，表明胰高血糖素可激活自噬。与胰高血糖素的激活效应相反，1976年，Mortimore等首先证明，氨基酸和胰岛素显著抑制肝脏自噬和蛋白质更新，当大鼠肝脏灌注液内氨基酸降低时，蛋白质降解率显著增加；相反，增加溶液内氨基酸，则降解率降为正常的13，表明自噬介导的蛋白质降解受氨基酸水平严格控制。Mortimore等进而探索了哪些氨基酸单独或共同地抑制自噬，发现了7种氨基酸：亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、色氨酸和甲硫氨酸抑制自噬。接着，Seglen通过培养肝细胞得到了类似的结论，并发现亮氨酸抑制自噬作用最强。1981年，Pfeifer等发现，在大鼠的肝脏和心脏，摄食抑制自噬，而禁食引起自噬，饥饿48小时，30%~40%的肝脏蛋白质发生降解，如果去除7种调节性氨基酸，5分钟内形成自噬体，20分钟内，自噬达到稳态，即自噬体（AV）形成速度与损失速度相等，而再加入氨基酸，则溶酶体降解加快，自噬体明显减少。上述研究证明，胰高血糖素激活自噬，胰岛素和氨基酸抑制自噬，这与已知的两种激素对分解代谢和合成代谢的调控功能相一致。
1982年，Seglen报道了3-甲基腺嘌呤（3-MA）能够抑制自噬，自此3-MA成为经典的自噬抑制剂，但3-MA抑制自噬的机制直到2000年才由Codogno等发现，Ⅰ型磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K-Ⅰ）抑制自噬，而Ⅲ型磷脂酰肌醇（PI3K-Ⅲ）激活自噬，自噬抑制剂3-MA与渥曼青霉素均为PI3K-Ⅲ的抑制剂。1995年，Meijer等则发现雷帕霉素通过抑制mTOR激活自噬。在3-MA和雷帕霉素两种经典调控剂的基础上，更多的研究者试图基于自噬的分子机制寻找特异性的自噬调控剂。
4.自噬类型的发现现在知道的大自噬典型过程是：胞质内首先出现小膜囊（吞噬泡或隔离膜），延伸形成杯状结构，随后封闭，即为双膜或多层膜包绕的早期自噬体（AVi）；自噬体进而与溶酶体融合形成降解的自噬泡，即为降解自噬体（自噬溶酶体，AVd），其内膜和内容物被溶酶体水解酶降解；最后，自噬溶酶体成为残体，降解产物转运回到细胞质以实现重新利用。自噬体中AVi外绕两层或多层膜，而AVd为单层膜。1981年，Mortimore首先提出了AVi和AVd的概念，并指出蛋白质更新速度与早期（AVi）和降解（AVd）自噬体的比值之间存在定量关系。后来，Dunn等发现一种中间自噬体（AVid），其具有AVi和AVd的共有特点：该囊泡亦有双层膜，缺乏酸性磷酸酶，但具酸性，与AVd相似含有LAMP1，AVid向AVd成熟需要微管。AVid与包含内吞蛋白的自噬内涵体amphisome具有类似特征。这些研究表明，自噬和内吞作用的通路有重叠，AVi（早期自噬体）逐步成熟为AVid（晚期自噬体或amphisome）最终形成AVd（自噬溶酶体）。
20世纪80年代，Pfeifer和Mortimore等研究了肝脏溶酶体超微结构后得出结论：细胞组件可经两种机制被溶酶体降解，即小自噬和大自噬。小自噬通过溶酶体膜内陷，直接运送细胞成分至溶酶体内降解，因为该过程中只有较少部分的胞质发生降解（相比于大自噬），因此被称为小自噬。Mortimore指出小自噬负责基础降解，而大自噬由氨基酸、胰岛素和胰高血糖素调节蛋白质降解。某些酵母如毕赤酵母和多形汉逊酵母的囊泡膜可介导小自噬，可作为小自噬的模型系统。
1985年，Dice等报道了溶酶体选择性地降解可溶性蛋白质，血清剥夺后放射性标记的核糖核酸酶（RNaseA）降解速度增加，降解信号残基位于KFERQ基序的氨基酸序列，后来证明KFERQ信号被胞质Hsc70蛋白识别，Hsc70与LAMP2相互作用促进RNaseA转移至溶酶体降解，他把这个途径命名为分子伴侣介导自噬（CMA）。2008年，Cuervo等发现LAMP2和CMA对衰老肝脏具有保护作用，进而深入研究了CMA的分子机制和生理作用。
5.自噬囊泡膜的来源自噬体膜的来源和形成部位一直是自噬领域研究的难点，1987年，Seglen指出，自噬囊泡由厚嗜锇膜的吞噬泡形成，表明其富含脂质。1990年，Dunn等提出免疫组化证据表明，AVi来自于粗面内质网，而非高尔基体或细胞质膜。1998年，Seglen从长春花碱处理的肝细胞分离自噬体，发现其包含内质网腔蛋白二硫化物异构酶（PDI）和GRP78（也称作Bip），溶酶体LAMP2、胞质SOD和高尔基体p58标志物，但没有浆膜和内涵体标志物。2013年，Yoshimori等报道自噬体形成在内质网-线粒体连接点，饥饿时，自噬前体自噬体标志物Atg14，自噬体形成标志物Atg5者重新定位于内质网-线粒体连接点，内质网内的SNARE蛋白syntaxin17结合于Atg14，并招募它到内质网线粒体连接点，从而提出了自噬体形成的一个新颖来源第三章）。
另外，传统的自噬途径是形成双层或多层膜结构以包裹内容物至溶酶体降解，但最近发现，在非经典模式下，自噬体形成和成熟的关键上游因子LC3亦可定位于单膜囊泡，驱使溶酶体降解其内容物。而且，多层或单层膜结构还介导非降解功能，如促进细菌复制、溶酶体局部分泌、黑色素体功能等。因此，在某种程度上，自噬机械很可能仅介导一种囊泡穿梭机制，在基本细胞过程中产生更广泛的作用。这些新颖的发现极大地拓展了自噬的概念和生物学意义。
二、自噬研究的里程碑发现
1.自噬相关基因的发现
（1）自噬在酵母模型的发现：
1990年之前，自噬研究主要局限在哺乳动物细胞系和啮齿动物的肝脏。1992年，Ohsumi等在酿酒酵母中发现自噬。在酿酒酵母中，液泡是相差显微镜唯一可见的细胞器，其功能相当于哺乳动物的溶酶体，呈酸性，包含多种水解酶。Ohsumi等使用液泡蛋白酶缺失突变酵母菌株，由于降解受阻，氮缺乏饥饿30分钟后，多个球形体出现在液泡周围，数量缓慢增加至充满液泡。电镜观察发现这些球形体即自噬体，由单层膜包绕，平均直径500nm，包裹部分细胞质、核糖体或线粒体，通过光学显微镜可以监测液泡内自噬体的累积。在野生型细胞，这些小体可以被液泡水解酶迅速降解。此外，Baba等也发现了胞质内同样大小的双层膜结构，即酵母自噬小体，当自噬小体的外膜与液泡膜融合时，则在液泡腔内形成单层膜包绕的自噬体，这一系列的膜动力学完全类似于哺乳动物的自噬，但液泡较溶酶体大得多，因此便于形态观察。随后，碳、硫、磷酸和单一营养缺陷型的氨基酸缺乏也诱导相似的过程。电镜分析发现，自噬囊泡"
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