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《心血管超声分子影像学》从超声分子影像学的基本概念及其在心血管疾病中的应用等方面,对心血管超声分子影像的研究现状进行全面回顾和阐述。《心血管超声分子影像学》分五章,系统地讲述了心血管超声分子影像学的基本概念与发展现状、相关分子生物学基础及心血管靶向超声分子成像,然后介绍超声靶向微泡破坏递送技术介导基因或药物治疗在心血管系统中的应用,力求全面、系统地反映国内外该领域的最新研究成果和进展。
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目录
第一章 概述 1 第一节 心血管分子影像技术及应用 2 第二节 心血管超声分子成像 15 第三节 心血管超声分子影像学的发展现状及前景 29 第二章 心血管超声分子影像学的学科基础 42 第一节 心血管超声分子影像学的分子生物学基础 43 第二节 心血管超声分子影像学的细胞生物学基础 65 第三章 心血管疾病的超声分子影像 86 第一节 概述 87 第二节 心血管超声分子成像的技术基础 89 第三节 心肌疾病的超声分子成像 98 第四节 血管新生和干细胞成像 106 第五节 动脉粥样硬化病变超声分子成像 117 第六节 血栓超声分子成像 126 第七节 血管内超声分子影像 132 第四章 超声及超声微泡介导基因在心血管疾病治疗中的应用 148 第一节 概述 149 第二节 应用于基因治疗的超声造影剂 152 第三节 超声及超声微泡介导基因靶向递送与治疗的机制 168 第四节 超声联合微泡介导心血管疾病基因治疗的方法学研究 179 第五节 超声及超声微泡介导基因治疗心血管疾病的研究进展 204 第六节 超声联合超声微泡介导干细胞修复心肌和大血管的研究 219 第七节 展望与挑战 225 第五章 超声介导药物靶向递送系统在心血管疾病中的应用 240 第一节 概述 241 第二节 载药超声微泡 245 第三节 超声介导药物治疗心血管疾病的研究进展 252 第四节 展望 275 缩略词表 286
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第一章概述
简介
随着经济的飞速发展和人民生活水平的提高,心血管疾病对人类生命健康的影响越来越广泛。近年来,随着医学研究的不断深入,重大疾病的早期诊断和早期治疗已成为共识。作为一种重要的成像手段,超声成像在心血管疾病诊断方面优点突出,特别是近年来迅速发展的超声分子影像技术,在心血管疾病早期诊断中具有重要的应用价值。
超声分子影像技术是指靶向超声造影剂通过血液循环特异性地聚集于靶器官或靶组织,通过超声造影技术观察靶区在细胞及亚细胞水平成像,具有时空分辨率高、无创、无辐射、成本低和实时成像等优点,可反映病变区域的器官或组织在分子水平的变化,已成为心血管疾病分子影像的重要组成部分。
本章首先简要介绍分子影像学的概念、常见分子影像技术及其在心血管疾病中的应用,然后介绍超声分子影像学的概念及其发展历程、超声分子影像技术和超声分子靶向治疗的原理、靶向超声造影剂,最后讲述心血管超声分子影像学的发展现状及前景。
第一节心血管分子影像技术及应用
目前,心血管疾病cardiovasculardisease,CVD对人类健康的危害日益加重。据世界卫生组织《2008年疾病报告》显示,全球每年心血管疾病引起的死亡人数高达1.73亿,约占全球总死亡人数的30%,超过了肿瘤、糖尿病和呼吸系统疾病图1-1-1。专家预计至2030年,由缺血性心脏病和脑血管疾病等心脑血管疾病导致的死亡人数将显著升高,达到2.36亿,约比2004年高出37%,且死亡人群中将有80%的患者来自中低收入国家。由此可见,心血管疾病已成为全球卫生资源和保健的沉重负担。
图1-1-1心血管疾病是全球人口死亡的首要原因
据2008年世界卫生组织对全球死亡原因的调查分析显示,全球每年死于心血管疾病包括脑血管疾病的人数高达
1.73亿,约占全球总死亡人数的30%。引自ChristiD,ErikaSF,LaiHW,etal.2011.
近年,心血管疾病在诊断、治疗和预防方面已经取得较大进步,但仍缺乏准确可靠的检测方法,这严重制约了心血管疾病的早期发现、诊断和治疗。目前,主要的解决方案是将心血管疾病的中晚期临床诊断和住院治疗向亚临床的早期诊断和预防方向进行战略性转移。作为新一代医学影像学,分子影像学在心血管疾病的早期诊断和治疗评估中有重要的应用价值,在这次战略性转移过程中担任关键角色。
分子影像技术不仅在心血管疾病的早期诊断中起重要作用,而且在开发新型治疗方案方面也显得尤为重要。在过去几十年里,分子生物学技术的迅猛发展促进了心血管疾病分子水平的研究进展,使研究者在基因转录和翻译水平上更深入地认识心血管疾病的发病机制,为心血管疾病的早期诊断和治疗提供良好的实验方案。然而,只有少数方案能通过严格的临床前和临床试验验证并应用于临床治疗,而且这些方案从理论研究转变到实际应用的过程非常漫长,原因之一是缺乏可在分子水平直接探测疾病表现的工具。分子影像学具有无创、实时、高特异性、高敏感性、高分辨率等优点,有望使药物研发的模式发生根本改变,在药物研发中的应用可大大缩短药物研发周期、降低成本,提高经济效益,有着广阔的应用前景。
一、分子影像学概念
分子影像学是指在活体状态下,应用影像学方法对人或动物体内的细胞和分子水平的
生物学过程进行成像、定性和定量研究的一门学科。分子影像学最早见于核医学研究,其将放射性核素标记的成像探针注入活体内然后进行成像,以评估不同组织器官的功能。自1999年Weissleder等首次提出分子影像学的概念以来,其已经取得了巨大进步。
传统的影像诊断技术如X线和计算机X线断层扫描computedtomography,CT,主要是对解剖结构进行成像,而分子影像技术则在分子水平探测早期病变,因此,其在心血管疾病的早期检测、严重程度划分、进展预测、疗效监测和预后评估中具有重要价值。这一新颖的影像技术真正地使心血管疾病个性化治疗成为可能,因而成为众多科研工作者青睐的研究对象。
分子成像系统主要包括特异性成像靶点、高特异性和高亲和力成像探针示踪剂,以及高灵敏度和高分辨率信号检测器。成像探针主要包括:①信号组件,即可产生成像信号且能被成像设备检测的造影剂或标记物,如核素、荧光素、超顺磁氧化铁纳米粒superparamag-neticironoxide,SPIO、微泡等;②亲和组件,即与靶点特异性结合的部分,如抗体、多肽等;
③连接物,即将信号组件和亲和组件连接的物质,如高分子聚合物、脂类、无机物等。
分子成像首先需要选择分子靶点,并针对该靶点寻找具有高特异性和高敏感性的成像探针。分子靶点可以是核酸、蛋白质和糖类等,其中蛋白质最常用,因为其在细胞内含量丰富,有利于提高成像敏感度。靶点确定后,需要选择合适的分子影像技术如放射性核素成像radionuclideima-ging,RI、磁共振成像magneticresonanceimaging,MRI、超声成像ultrasoundimaging,US、光学成像opticalimaging,OI、CT等,从而对注入生物体内的成像探针进行可视化和定量化成像。
在过去的二十余年里,针对小动物成像的新技术和新仪器得到迅速发展,包括荧光成像fluorescenceimaging,FI、生物发光成像bioluminescenceimaging,BLI、US、微型正电子发射断层扫描micropositronemissiontomography,microPET、微型单光子发射计算机断层扫描microsinglephotonemissioncomputedtomography,microSPECT、小动物磁共振成像mi-croMRI和微型CTmicroCT图1-1-2。与此同时,研究者们也针对不同靶点的特异性成像探针进行不断研究和创新。这些成像设备与技术将促进分子影像技术早日在心血管疾病动物模型上得到验证,为分子影像技术的临床转化研究奠定基础。
图1-1-2常见的小动物分子成像设备引自ChenIY,WuJC.2011.
二、分子影像技术的分类
一光学成像
1.荧光成像
荧光成像FI是通过与靶点相互作用的外源性荧光探针如有机染料或直接对内源性表达的荧光蛋白进行成像的方法。FI是使用特定波长的入射光激发荧光探针或蛋白质使之产生另一个波长的荧光信号,并利用二维平面成像荧光反射成像和荧光断层成像系统的CCD摄像机charge-coupleddevicecamera探测信号。
FI具有无创、成本低、灵敏度高等优点,是心血管疾病动物模型研究的重要工具,在心血管疾病分子机制研究、新药研发和疗效评估等方面也展现出明显优势。由于光穿透力弱,且在组织内的传输过程易受吸收和散射的影响,难以对体内深部组织进行成像,因此限制了FI在临床的推广应用。
探针的开发是目前荧光分子成像领域的研究重点。荧光蛋白和有机荧光染料是常见的荧光分子成像探针,二者存在光学稳定性差、斯托克斯位移小、发射峰宽等缺点,因而在应用上受到一定限制。近红外荧光near-infraredfluorescence,NIRF探针、量子点quantumdot,QD及上转换纳米材料因其自身独特的优势而受到研究者的青睐。NIRF探针发射波长为650~900nm,具有组织吸收率低、穿透力相对较强、信噪比较高等优点,在荧光成像中具有明显优势。QD是一种半导体荧光纳米粒子,具有优良的光学性能,如荧光强度大、光稳定性好,吸收峰范围很宽,发射波长窄而对称,斯托克斯位移较大,量子产率较高及抗光漂白性很强。目前,基于QD的无创荧光成像技术在小动物心血管疾病模型中已被多次验证,如对心肌梗死中炎症反应进行成像,或对动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞进行成像。但由于含有镉等重金属的QD具有一定的细胞毒性,因此在临床应用前必须检测其细胞毒性。稀土上转换荧光材料是一类利用近红外光激发而短波长发射的荧光材料,该类材料具有光稳定性好、无光漂白现象、发射谱带窄、反斯托克斯位移大和高荧光信噪比等优点,在荧光成像中可弥补传统荧光标记材料的不足而发挥重要作用。
含有镉金属的量子点在临床上的应用受到一定程度的限制,因此开发低毒和高量子产率的纳米材料已成为在生物医学应用的研究重点。新型绿色环保的碳材料———碳纳米点在近年来引起研究者的高度关注,与石墨烯和碳纳米管等碳材料相比,碳纳米点不仅尺寸具有优势≤10nm,强量子局限和边缘效应,而且具有与传统量子点相似的发光性能,同时,拥有良好的化学稳定性、抗光漂白性、优良的生物相容性和低毒性,因此在生物医学成像领域有良好的应用前景。目前,碳纳米点的研究仍处于初期探索阶段,研究内容包括碳纳米点的合成制备,结构解析和发光性能的提升。进一步开发高性能的近红外及上转换荧光碳纳米点将有机会替代传统量子点进入临床应用。
此外,随着多模态成像技术的发展,其成像探针的开发利用已成为研究热点。磁性荧光纳米颗粒是一种典型的多模态成像探针,其可应用于MRI和FI。该探针的应用结合了FI高灵敏度和MRI高空间分辨率的特点,同时弥补了FI成像深度有限的不足,目前已被广泛应用于动脉粥样硬化相关的炎症反应、心肌梗死后愈合过程图1-1-3、移植排斥反应和早期主动脉瓣疾病的临床前研究中。
图1-1-3应用荧光分子成像检测缺血心肌利用磁性荧光纳米粒CLIO-VT750对缺血心肌进行成像。A.心肌缺血4d后,注入CLIO-VT750,然后进行荧光介导的分子断层成像,其中冠状图显示了心脏区有强烈的荧光;B.梗死4d后,离体心肌的荧光反射图像,显示缺血区有强烈的荧光,远处非缺血区无荧光信号;C.TTC染色显示缺血区不着色,为苍白色。引自NahrendorfM,SosnovikDE,Wa-termanP,etal.2007.
在荧光分子成像探针取得突破性进展的同时,荧光成像技术也得到了迅猛发展。其中,具有NIRF传感功能的血管内导管是近年来光学分子影像在心血管研究领域的创新点,可近距离对血管内靶点进行成像。目前,该技术已成功运用于检测动脉粥样硬化斑块中半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶的活性,对识别冠状动脉易损斑块具有重要的应用价值,同时也为报告基因成像、干细胞示踪及多种临床治疗提供了技术支持。
2.生物发光成像
生物发光成像BLI是通过使用CCD摄像机检测荧光素酶催化底物产生的荧光信号进行成像。荧光素酶主要由甲壳虫[萤火虫荧光素酶FLuc和磕头虫红]和海肾海肾荧光素酶克隆而来,这些酶及其相应的底物D-荧光素和肠腔素已被用于体内生物发光成像。一般情况下,FLuc的成像效果较海肾荧光素酶的更佳。然而,FLuc发光需要氧气、镁和ATP,而海肾荧光素酶优势则在于在缺乏ATP的细胞外环境也能发挥作用。为了获得理想的活体成像效果,有研究者研发了一个发射波长明显红移的海肾荧光素酶突变体λ=535nm,可以提高成像的灵敏度和靶向性。
BLI具有背景信号低、灵敏度高10-17~10-15molL、成本低和高通量等优点,是小动物模型中追踪干细胞和基因治疗的首选方式。最近,Bagó等应用BLI技术证实来源于心肌和皮下的脂肪源性干细胞均可分化为血管内皮细胞和心肌细胞,为研究干细胞治疗提供一种无创、有效评估的手段。Liu等利用BLI技术对干细胞治疗进行长时间观察,该团队发现用Exendin-4肠促胰岛素类似物预处理脂肪源性干细胞EX-ADSCs,移植至心肌后存活率更高图1-1-4。由于光穿透力有限,且需要导入外源性报告基因以及注入大量微克到毫克具有潜在免疫原性的底物,使得BLI在向临床应用转化过程中依然存在诸多挑战。尽管如此,在目前的临床前研究中,BLI也取得了一定进展。相信在广大研究者共同努力下,BLI
会得到进一步发展,继续促进光学分子影像技术进步。
图1-1-4采用生物发光成像示踪植入心脏的脂肪源性干细胞由上图可见Exendin-4预处理Ex-ADSCs和未处理组ADSCs的BLI信号均随时间推移而减弱,但Ex-ADSCs组的信号强度比ADSCs组明
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